【药苑杂谈】哌柏西利终进医保，市场尚未独享，竞争杳然已至，前途虽然光明，道路甚是曲折！

药苑杂谈

导读

国家医疗保障局组建成立以来，医保药品目录动态调整机制初步形成，“创新疗法、急需药物、基本药品、儿童及罕见病用药”纳入目录的时间大大缩短，明显提高了好药（真正填补临床需求缺口）的可及性，紧扣当前参保患者的实际临床用药需求的同时，研发和生产药企的创新积极性也被充分调动。

今年1月，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》发布，药品目录结构更加优化，多款抗肿瘤药物限定支付范围的备注已被删除。此外，更有14款抗肿瘤创新药物首次纳入医保目录，覆盖肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺癌、白血病等多种癌症种类，其中就包括2款乳腺癌靶向疗法—来自辉瑞的首款高选择性CDK4/6抑制剂爱博新®（哌柏西利胶囊）和恒瑞医药的达尔西利。至此，国家医保覆盖的CDK4/6抑制剂暴增至3款，国内CDK4/6抑制剂市场硝烟四起……

改变晚期乳腺癌治疗格局

中国正在向发达国家的癌症特征（肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的高发病率）转变。但是，中国癌症的新发病例数量约是美国的2倍，而死亡病例却是美国的5倍：来自北京协和医院国家癌症中心的陈万青教授团队评估，2022年时，中国和美国分别出现约482万和237万的新发癌症病例，以及321万和64万例的死亡病例。

“粉红杀手”乳腺癌的全球疾病负担（BOD）主要在女性。2019年，乳腺癌导致2060万DALYs（女性为2030万），其中YLL占比约93%，YLD占比近7%。以女性为主的乳腺癌是157个国家癌症发病率和119个国家癌症死亡率的首要病因，2020年首次超过肺癌（覆盖全人群的癌种），成为全球最常见的癌症类型。

为进行针对性药物治疗，根据雌激素受体和孕激素受体（当癌细胞同时存在以上两种受体时，称为激素受体HR阳性）和人类表皮生长因子受体 2（HER2）的病理状态，乳腺癌被分成四种亚型（见上图）。在CDK4/6抑制剂未上市前，作为异质性极强的恶性实体瘤，即使是研究较为深入的HR+/HER2-亚型，一旦肿瘤出现转移，患者的5年生存率也仅为30%。尤其患者对于传统内分泌疗法产生耐药性后，即使继续进行化疗，仍然预后不佳。

2019年~2021年，新冠产品（Comirnaty和Paxlovid）的光辉掩盖了辉瑞旗下的其它药物管线，这其中便有连续霸榜【辉瑞全球销售额TOP3】的CDK4/6抑制剂。

为什么说2022年时为公司带来超50亿美元营收的哌柏西利，颠覆了晚期乳腺癌的用药格局呢？因为作为CDK4/6抑制剂，这款产品能够靶向激素受体（ER）下游，被异常激活的信号传导，阻断失控的细胞增殖。

CDK4/6抑制剂内卷升级

自2015年Ibrance（哌柏西利）首次在美国获批，全球已有5款CDK4/6靶向疗法上市，

除达尔西利（仅在中国上市）暂未披露销售数据以外，其余4款的市场总规模持续逼近90亿美元。

作为将内分泌疗法带入靶向治疗时代的“FIC”CDK4/6抑制剂，哌柏西利自获FDA批准上市后，始终占据较大的市场份额，在2018年时成功抢滩中国市场，2020年时，全球销售额成功突破50亿美元（53.92）大关。

尽管在HR+/HER2-晚期乳腺癌赛道，CDK4/6抑制剂能够克服或延迟对于内分泌疗法的耐药，【CDK4/6抑制剂联合方案】被国内外权威指南推荐为标准一线治疗方案，但是细化到季度销售数据时，各家的市场表现却告诉我们：2021第二季度时，2017年获批的Verzenio（阿贝西利）业绩增长的拐点出现，目前正以强劲的增长势头追赶与Ibrance（哌柏西利）的差距，“FIC”CDK4/6抑制剂并没有那么风光。

虽然，哌柏西利凭借先发优势至今仍然占据过半市场（58%），但是全球市场的增速明显放缓（2022年同比下降6%），其进入中国市场后的境遇能称得上坎坷，为何如今的市场格局是这样的？有竞品因素，也有产品自身的因素。

作为“Me better领域的最强王者”，礼来的务实主义同样体现在了阿贝西利身上，在面对同样拥有强大营销能力的宇宙药厂—辉瑞时，不仅通过优化结构弥补研发进度方面的劣势，实现弯道超车（解决血液毒性问题，无需用药三周停药一周，依从性增加，剂型运输成本略有降低），通过计算肿瘤增殖水平（GR）证实其区别于同类产品，还能诱导乳腺癌细胞死亡。重要的是，在兵家必争的早期乳腺癌领域，成为目前唯一取得积极III期结果的CDK4/6抑制剂（见上表）。

此外，在进入中国市场后的第二年（2021年），凭借着对于药物经济学原则的精准理解（严格意义上说，CDK4/6抑制剂无法完全临床替代传统内分泌疗法，然而哌柏西利选择的参照药物是氟维司群），通过竞品【哌柏西利】的价格、疗效，相对凸显自身的性价比，阿贝西利更是一举进入医保，实现市场放量的高速增长，销售额接近哌柏西利的4倍。

如此看来，阿贝西利就能一直高枕无忧了吗，当然不是。如今，“老大哥”哌柏西利和“本土选手”达尔西利双双杀进医保，瑞波西利也已上市销售，一时间硝烟四起。尽管，在PALOMA-3和PALOMA-2试验中未能改善生存期（OS），但是【哌柏西利】手握5年真实世界应用经验；POLARIS研究证实其在≥70岁晚期乳腺癌患者中的安全性，且荟萃分析显示，以芳香化酶抑制剂为基础的方案中，仅哌柏西利能够显著改善骨转移患者的无进展生存期（PFS），并迅速缓解骨痛等影响生存质量的临床症状。而【瑞波西利】不仅就【CDK4/6i＋内分泌治疗 VS 化疗】给出了漂亮的答卷，更是通过Choice研究，为市场前景广阔的侵袭性HR+晚期乳腺癌群体（绝经前/围绝经期）提供有效且具有更高临床获益的治疗策略。

不可否认的是，抗肿瘤赛道存在着巨大的临床需求缺口，CDK4/6靶向疗法的整体市场规模很大概率会持续增长。然而在创新药井喷的当下，如何从“专利、价格、市场准入”三个方面，延长【原研药全生命周期】，就是后续各大药企不得不做的一张考卷。

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