脓毒症幸存者主要心血管事件的危险因素：一项基于人群的队列研究

目的:描述成人脓毒症出院后主要心血管事件的危险因素。

设计:基于人群的队列研究。

周边地区:加拿大安大略省(2008-2017)。

患者:成年患者，首次脓毒症住院后存活，既往无心血管疾病。

测量和主要结果:主要复合结局为出院后5年内的心肌梗死、中风或心血管死亡。我们使用解释非心血管死亡竞争风险的原因特异性Cox比例风险模型来描述与主要心血管事件相关的因素。我们确定268,259名无心血管疾病成年患者(中位年龄为72岁)，其中10.4%的患者在中位随访3年期间发生了重大心血管事件。经多变量调整，年龄(危险比[HR]，1.53 / 10年；95% CI, 1.51-1.54)，男性(HR, 1.23；95% CI, 1.20-1.26)，糖尿病(HR, 1.24；95% CI, 1.21-1.27)，高血压(HR, 1.34；95% CI, 1.30-1.38)，普遍房颤(HR, 1.46；95% CI, 1.40-1.52)和慢性肾脏疾病(HR, 1.11；在长期随访中，95% CI,1.06-1.16)与主要心血管事件相关。脓毒症特征如感染部位(肺炎vs其他:HR, 1.09；95% CI, 1.05-1.12)，感染性休克(HR, 1.08；95% CI, 1.05-1.11)，肾脏替代疗法(HR, 1.51；95% CI, 1.38-1.64)也与随后的心血管事件相关。在一项限制在住院期间测量肌钙蛋白值的患者(26400例患者)的分析中，肌钙蛋白升高也与随后的心血管事件相关(HR, 1.23；95% CL, 1.13-1.33)。

结论:经典心血管危险因素、共病条件和脓毒症发作的特征与成年脓毒症幸存者发生主要心血管事件的高风险相关，该发现可能为未来研究提供更好策略。

脓毒症是发病率和死亡率的主要原因，全世界每年约有5000万例。尽管诊断工具和治疗方法取得了进步，但急性期的总体死亡风险仍然很高。脓毒症发作后存活的患者会出现长期后遗症，例如复发性脓毒症、再入院和死亡风险增加。脓毒症幸存者随后发生心血管并发症的风险也增加。我们小组最近完成的一项基于人群的队列研究表明，与非脓毒症住院的幸存者相比，脓毒症幸存者在长期随访中面临着更高的重大心血管事件风险。然而，这些心血管并发症的危险因素仍然不确定——后续心血管事件在多大程度上是由经典途径(例如，基线危险因素，如高血压)或脓毒症相关并发症引起的尚不清楚。更好地了解相关的危险因素可能有助于1)为转化研究模型生成假设，2)确定心血管疾病低风险或高风险的患者亚组。这反过来可以丰富未来评估潜在预防策略的试验(例如，出院后使用他汀类药物)。因此，我们试图描述在安大略省首次脓毒症住院后幸存的成年患者的长期随访中发生主要心血管事件的危险因素。

我们的研究表明，经典的心血管危险因素和先前存在的共病(如年龄、性别、糖尿病、高血压、心房颤动和胆固醇水平)，以及脓毒症特有的特征(如感染部位、脓毒症休克、需要肾替代治疗的急性肾损伤和高肌钙蛋白值)与脓毒症发作后随访期间发生重大心血管事件的更高危险相关。此外，虽然我们的研究是探索性的，但我们的研究表明，出院后的特定处方实践(例如，他汀类药物的使用)可能会改变脓毒症幸存者的心血管风险。这些发现应该被认为是假设生成的，并且是1)开发适当的方法来丰富未来研究脓毒症幸存者心血管结果的第一步，2)确定进一步评估的潜在治疗靶点。我们的研究建立在先前的研究的基础上，证明脓毒症幸存者后续心血管疾病的风险增加(例如，与住院的非脓毒症幸存者相比)。我们的结果与近期队列研究的结果一致，强调肌钙蛋白值升高、脓毒症特异性变量和脓毒症前特征与随后的心血管事件相关。我们的研究提供了先前存在的合并症、心血管和脓毒症特异性特征的额外信息，这些特征可能与随后的心血管疾病有关，并在较长时间的随访中评估风险，并使用基于人群的数据。我们的研究还强调潜在治疗策略，如在脓毒症幸存者出院后使用他汀类药物。

重要的是，我们在这方面的发现是正确的，可能会在未来的观察和随机研究中得到进一步的评估。理论上，脓毒症后的心血管风险可能归因于多种相互作用过程的组合，包括1)既往健康状况和共病负担，2)经典心血管危险因素，3)急性发作的严重程度和住院期间所需的生命支持强度，4)脓毒症引起的免疫系统、凝血级联、内皮功能和炎症的短期和长期变化。此外，脓毒症可能通过触发新的心血管疾病或加速慢性疾病轨迹而导致长期心血管风险。后者可能是一种生物学机制，或者是患者脓毒症存活后寻求健康行为减少和注意控制经典危险因素的副产物。

我们发现经典的心血管危险因素、普遍的慢性疾病和脓毒症发作的特征都可能与随后的主要心血管事件有关，这有助于提高我们对潜在潜在机制的理解。由于我们只纳入基线时没有心血管疾病记录的患者，我们的结果可能支持脓毒症是心血管疾病发生的潜在危险因素这一观点。然而，我们的研究队列可能包括亚临床动脉粥样硬化患者或被错误分类的既定疾病患者(由于编码算法的不完善准确性)。因此，脓毒症的影响是否独立于基线动脉粥样硬化、血栓形成和心肌损伤(可能在已确诊的心血管疾病患者中出现)仍有待阐明。图2描述了可能解释脓毒症与随后心血管事件之间关系的潜在途径。重要的是，应该注意到几个已确定的因素(例如，无论是否因脓毒症住院，肾脏替代疗法的应用)可能与长期心血管结局的更高危险相关。通过分析与主要心血管事件相关的因素，同时考虑它们与非心血管死亡的关系，可以进一步深入了解脓毒症后长期结局的机制途径。有几个因素与心血管事件和非心血管死亡的竞争风险有质的相似关联(例如，性别、收入、慢性肾病、慢性肺部疾病、长期护理住院、肺炎和脓毒性休克的存在)。这可能意味着脓毒症发作的这些基线条件和特征通过相似的机制途径影响心血管和非心血管终点(或与各种各样的下游效应相关)。相反，慢性肝病、活动性恶性肿瘤和输血大多与较高的非心血管死亡危险相关。值得注意的是，与这两种结果的性质上不同的关联可能是由于存在不同的机制途径或易感个体的耗尽(例如，死于非心血管原因患者不能面对重大心血管事件)。

我们的研究有几个局限性。相互竞争的死亡风险(即非心血管疾病或由于不充分的确定)可能会影响总体报告估计值和观察到的脓毒症幸存者心血管疾病的累积发病率。我们的主要分析使用公认的方法考虑了这种竞争风险，但我们的结果可能仍然低估了随后心血管疾病的实际发病率。至少肌钙蛋白值的患者亚队列缺少额外的实验室测量信息，这些信息可能不是完全随机发生的。为了解决这种可能性，我们使用多重因素来处理缺失，并进行了几次敏感性分析，所有结果都一致。此外，我们没有一些已知危险因素的数据，如心血管家族史和吸烟。然而，我们确实通过确定患有慢性阻塞性肺病的患者，纳入严重吸烟者。个体特征和危险因素的相关性没有被多次比较校正，并且受到选择偏差(即对撞机分层)和残留混杂的影响。因此，它们不应被解释为因果机制，以避免所谓的“表2谬误”。由于使用管理数据对脓毒症的定义是不完善的，这种错误分类可能会导致队列包括没有脓毒症的患者(或刚刚发生脓毒症但没有全身反应)；然而，我们仅限于严重脓毒症或ICU住院患者的队列得出了类似的估计。此外，由于我们依赖于管理数据集，缺乏已确定的心血管疾病或其他心血管危险因素(如慢性肾病)，这受到策略准确性的影响。因此，脓毒症特异性特征与随后的心血管结果之间的关联可能既是真正的因果途径，也是由于未测量的基线心血管疾病或经典危险因素造成的混淆。年龄与脓毒症后心血管事件的相关性也可以用未确诊的年龄相关动脉粥样硬化来解释。最后，我们没有关于脑利钠肽、超声心动图结果、血管加压或肌力增强剂需求、菌血症是否存在、医院住院治疗期间体外生命支持的部署、阿司匹林的使用、自我报告的种族和民族、肥胖或体重指数的信息，这些也可能是脓毒症幸存者心血管事件的独立预测因素(或修改脓毒症对这些长期终点的影响)。

结论

总之，经典心血管危险因素和脓毒症特异性特征都与脓毒症住院后发生后续重大心血管事件的更高危险相关。尽管目前的实践应继续关注指南和临床判断，以减轻脓毒症患者的长期心血管后果负担，但了解相关因素有助于识别心血管并发症风险较高(或较低)的患者。这可能有助于在未来的研究中部署浓缩策略。未来的研究应寻求评估那些被认为风险最高的患者的潜在缓解策略(例如，他汀类药物治疗)，总体目标是减少脓毒症幸存者的长期心血管后果。

Critical Care Medicine ():10.1097/CCM.0000000000005793, February 15, 2023. | DOI: 10.1097/CCM.0000000000005793