快报 | 肺结核合并肺部真菌感染患者的临床特征及预测模型

作者：闫红璇1  高孟秋1  郭力2 逄宇1 柳芳超1

作者单位：1首都医科大学附属北京胸科医院；2北京市结核病胸部肿瘤研究所

通信作者：高孟秋

Email：gaomqwdm@aliyun.com

基金项目：Z191100006619077

Clinical characteristics and predictive model of pulmonary tuberculosis patients with pulmonary fungal coinfection

BMC Pulmonary Medicine，2023，23(1):56

doi:10.1186/s12890-023-02344-4

研究背景

结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，而肺结核是其中最常见的类型，占所有结核病的80%～90%。肺结核患者由于免疫力低下、支气管结构改变和肺组织损伤等容易合并其他病原体感染，包括肺部真菌感染。肺部真菌感染是一种由多种病原体所致的呼吸道疾病，其病原体包括酵母菌属如白色念珠菌和霉菌属如烟曲霉等。国际上有研究报道，肺结核合并肺部真菌感染，其病原体以曲霉菌为主，而也有一些研究认为，白色念珠菌是肺结核合并肺部真菌感染中最常见的病原体。

不管是曲霉菌引起的曲霉菌病还是白色念珠菌引起的念珠菌病或是其他类型的肺部真菌感染，其临床症状和影像学特征与肺结核相似，容易误诊、漏诊，从而导致患者不良的预后，甚至较高的死亡率。有研究表明，每年有多达100万已治愈的肺结核患者发展成为肺部真菌感染，并且大多数此类患者会被误诊为肺结核复发。然而，目前一些临床医生仍然没有对该问题引起足够的重视。因此，为了能够使肺结核合并肺部真菌感染的患者及时从抗真菌药物中获益，有必要对肺结核合并肺部真菌感染进行相应的研究。目前虽然存在一些对其临床特征的研究，但相应的预测模型却并不常见，即使列线图是基于统计预测模型所创建直观图表以量化临床事件风险的可靠工具。基于这一背景，本研究的目标是建立一个预测模型来评估肺结核患者合并肺部真菌感染的可能性。

研究内容

一、研究方法及对象

为探究肺结核合并肺部真菌感染患者的临床特征，并建立相应的预测模型，笔者设计了一项回顾性病例对照研究。首先，在嘉禾电子病历系统中搜索到2016年12月6日—2021年12月6日在首都医科大学附属北京胸科医院就诊的1151例肺结核患者(包括145例同时合并肺部真菌感染的病例组患者)，接下来，在未合并肺部真菌感染的肺结核患者中随机选择450例作为对照组，将两组患者(病例组、对照组)按照性别和住址的特征进行1∶1匹配，最终得到病例组和对照组各143例(4例因无法配对而被排除)。随后，将这286例患者按3∶1的比例完全随机地分为训练集和内部验证集，在训练集中进行单因素分析和多因素logistic回归分析，以探究肺结核合并肺部真菌感染患者的临床特征，并建立相应的预测模型，并以列线图的形式将该预测模型可视化。然后在内部验证集中采用自举法对其预测模型进行内部验证。

二、纳入和排除标准

病例组纳入标准：（1）确诊为肺结核且合并肺部真菌感染的患者，即同时符合《中华人民共和国卫生行业标准-结核病诊断（WS288-2017）》中肺结核的诊断标准及中华医学会呼吸病学会感染学组2007年发布的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》中肺部真菌感染的诊断标准；（2）年龄≥16岁；(3)住院患者。排除标准：信息缺失。

对照组纳入标准：（1）确诊为肺结核但无肺部真菌感染的患者，即仅符合《中华人民共和国卫生行业标准-结核病诊断（WS288-2017）》中肺结核的诊断标准，但不符合中华医学会呼吸病学会感染学组2007年发布的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》中肺部真菌感染的诊断标准；（2）年龄≥16岁；（3)住院患者。排除标准：(1)信息缺失；(2)肺部真菌感染疑诊患者。

三、候选变量

笔者回顾了有关肺结核合并肺部真菌感染患者的临床特征的相关文献，并基于已有的证据，收集了以下变量作为候选预测因素：1.人口统计学特征：年龄(＞65/≤65岁)、性别(男性/女性)和住址(北方/南方)；2.个人史：吸烟史(是/从不)和饮酒史（是、从不）；3.肺结核的特征：类型(初发/复发)、耐药(无耐药/单一耐药/其他耐药，“单一耐药”包括MR或RR、“其他耐药”包括PDR或MDR或PreXDR或XDR”)和病程长短(≤1年/＞1年，≤5年/＞5年，≤10年/＞10年)；4.影像学特征：肺部空洞(是/否)和胸腔积液(是/否)；5.药物治疗：定期抗结核治疗(是/否)、使用广谱抗生素≥1周(是/否)、使用糖皮质激素≥2周(是/否)以及使用化疗药或免疫抑制剂(是/否)；6.治疗性操作：侵入性操作(是/否，侵入性手术是指需要接触人体无菌组织、器官、血管或接触皮肤黏膜进行诊断和治疗的操作，包括动静脉插管、呼吸机应用、内窥镜、气管插管、气管切开、血液透析、穿刺术如胸腔穿刺术、骨髓穿刺术、腰椎穿刺术、腹腔穿刺术等介入手术)和手术史(是/否)；7.合并症：细菌性肺炎(是/否)、慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病或支气管扩张或哮喘(是/否)、矽肺(是/否)、间质性肺疾病(是/否)、肝功异常(是/否)、肾功能不全(是/否)、肿瘤或血液病(是/否)、贫血(是/否)以及低蛋白血症（是/否）和糖尿病(是/否)。除“使用广谱抗生素≥1周”和“使用糖皮质激素≥2周”这2个变量是指入院前6个月至入院时是否存在，其余变量均指入院时是否存在以作为基线数据。

四、统计学分析

使用SPSS 25.0和R 4.2.0软件对数据进行统计学分析。所有的候选预测变量均为分类变量，以计数和百分率（%）表示。检验均为双侧检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。在训练集中，采用卡方检验或Fisher精确检验进行单因素分析，比较合并肺部真菌感染的肺结核患者与未合并肺部真菌感染的肺结核患者的临床特征差异。在单因素分析的基础上，将P＜0.05的显著变量纳入多因素logistic回归模型中，再将多因素分析中P＜0.05的显著变量作为预测变量，建立了预测肺结核合并肺部真菌感染概率的预测模型。最后，根据该模型构造了一个诺模图。使用1000次迭代的自举法对预测模型进行内部验证，通过计算ROC曲线下面积(AUC)来评估该模型的区分能力。同时，使用校准曲线对该模型的校准度进行评估。

研究结果

本研究共纳入286例患者，其中143例为病例组，143例为对照组。将286例患者按3∶1的比例完全随机地分为训练集和内部验证集。训练集用于建立预测模型和诺模图，包括102例病例组成员和112名对照组成员。验证集用于进行内部验证，包括40名病例组成员和32名对照组成员。表1反映了训练集和内部验证集中患者的人口统计学特征和临床特征，由此可见，合并肺部真菌感染的肺结核患者数目与所有肺结核患者数目的比例在训练集和内部验证集中具有可比性(47.7%∶56.9%；P=0.173)。

表1 在训练集和内部验证集中肺结核患者的临床特征

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一、纳入模型的预测变量

训练集中合并与不合并肺部真菌感染的肺结核患者的特征如表2所示。单因素分析结果显示，年龄、初治/复治、病程长短、肺部空洞、胸腔积液、使用广谱抗生素≥1周、使用化疗或免疫抑制剂、手术史、细菌性肺炎、慢性支气管炎/慢性阻塞性肺疾病/支气管扩张/哮喘、低蛋白血症和贫血与肺部真菌感染显著相关。表4显示了多变量logistic回归分析的结果，由此可见，以下7个变量具有统计学意义：病程长短、肺部空洞、使用广谱抗生素≥1周、使用化疗或免疫抑制剂、手术史、细菌性肺炎和低蛋白血症。

表2  肺结核合并肺部真菌感染患者临床特征的单因素分析（训练集，N=214）

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二、预测模型和诺模图的建立与内部验证

基于上述7个预测变量，我们开发了一个预测模型，用于评估肺结核患者合并肺部真菌感染的可能性。纳入模型的预测变量的比值比（OR）如表3所示：病程长短：1年＜病程≤5年，3.978；5年＜病程≤10年，4.180；病程＞10年，11.368；肺部空洞，3.460；使用广谱抗生素≥1周，3.153；使用化疗或免疫抑制剂，20.646；手术史，2.157；细菌性肺炎，6.645，低蛋白血症，6.054。由图1和图2可知，该预测模型在训练集（AUC=0.860，95%CI=0.811～0.909，见图1）和内部验证集(AUC=0.884，95%CI=0.799～0.970，见图2)中均表现出良好的区分度。由图1的受试者工作特征曲线(ROC)可知，在训练集中，其最佳截断值（Cutoff）为0.777，敏感度和特异度分别为0.777和0.804。而在内部验证中的敏感度和特异度分别为0.71%和0.951（见图2）。此外，其校准曲线还显示，使用预测模型评估的概率与在训练集和内部验证集中的实际概率表现出高度一致性(图3和图4)，即该预测模型同样在训练集和内部验证集中表现出良好的校准度。

表3 肺结核合并肺部真菌感染患者临床特征的多因素分析（训练集，N=214）

图1 训练集中预测模型的ROC曲线

图2 内部验证集中预测模型的ROC曲线

图3 训练集中预测模型的校准度曲线

图4 内部验证集中预测模型的校准度曲线

为了给临床医师提供一种预测肺结核患者合并肺部真菌感染的定量工具，笔者根据多变量logistic回归的结果构建了诺模图（图5）。基于该模型的公式为：Logit(P)=-2.970+1.381*病程(＞1年，≤5年)+1.430*病程(＞5年，≤10年)+2.431*病程(＞10年)+1.241*肺部空洞(是=1；否=0)+1.148*使用广谱抗生素≥1周(是=1；否=0)+3.028*使用化疗或免疫抑制剂(是=1；否=0)+0.769*手术史(是=1；否=0)+1.894*细菌性肺炎(是=1；否=0)+1.801*低蛋白血症(是=1；否=0)。

图5 预测肺结核患者合并肺部真菌感染概率的列线图

*预测肺结核患者合并肺部真菌感染概率的列线图。首先，对患者的每个预测变量进行积分；然后，将所有预测变量的积分相加，计算总分，根据所得的总分对应相应的合并肺部真菌感染的预测概率。

讨论

当人们的免疫力减弱时，他们很容易感染肺结核或肺部真菌感染。无论是罹患肺结核还是肺部真菌感染，都会增加另一种疾病合并感染的风险，这可能导致肺功能减退甚至是死亡。对于肺结核患者，如果肺部真菌合并感染可以及早诊断，就可能获得有效治疗，防止出现严重后。因此，肺结核合并肺部真菌感染的问题值得重视，对于临床医生和肺结核患者来说，建立一个准确的相应预测模型必不可少。尽管已经有先前的研究探索了肺结核合并肺部真菌感染患者的临床特征，但相应的预测肺结核患者合并肺部真菌感染可能性的模型却并不常见。据我所知，到目前为止，国内似乎还没有相应的预测模型。基于以上原因，我们在这项现实世界的回顾性研究中，开发了一个基于简单易得的临床参数的多变量预测模型，并进行了内部验证。

与以往的研究结果相一致，肺结核合并肺部真菌感染的临床特征与病程长短、肺部空洞、使用广谱抗生素至≥1周、使用化疗或免疫抑制剂、手术史、细菌性肺炎和低蛋白血症有。病程长的患者可能经历了结核复发和较严重的肺组织破坏，导致肺部真菌合并感染。与我们的研究结果一致，Page等发现肺部空洞是肺部真菌合并感染的预测因。这些肺部空洞为真菌提供了大量的氧气和坏死组织，从而形成了理想的真菌培养基，刺激了肺部真菌合并感染的发生。广谱抗生素的使用及细菌性肺炎不仅打破了呼吸道微生态的平衡，还降低了呼吸道对真菌的抵抗力。化疗或免疫抑制剂的使用与低蛋白血症也是预测肺结核患者肺部真菌合并感染的重要变量，可能是因为这些因素降低了患者的免疫力，从而使患者更容易发生真菌合并感染。虽然我们的数据也显示在单因素分析中，高龄、复治结核病和侵入性操作是具有统计学意义的预测变量，但这些因素随后被排除在外，因为在多变量logistic回归分析中它们是不显著的。在一些研究中，糖皮质激素的使用已被确定为一个潜在的预测变，但我们的数据结果却与之不同，可能是因为病例数量有限(n=31)，值得进一步研究。在某些已发表的研究中，耐药性也被视为一个可能的预测变量，但在我们的研究中，该变量在统计学上并不显著。

基于上述预测因子，笔者建立了便于个体化预测肺部真菌合并感染的诺模图。例如，根据该诺模图，笔者认为，病程超过1年但不超过5年且存在肺部空洞的肺结核患者有30%的概率合并肺部真菌感染。使用诺模图可以帮助医师提高临床决策。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，训练集是从检索到的所有肺结核患者中随机选择的，导致可信度有所降低，而且无法表示发病率。其次，该研究是一项单中心的回顾性研究，因此不可避免地存在记忆偏倚等。第三，本研究的预测模型是诊断性的预测模型，疾病的诊断需要一些辅助检查结果，而完善辅助检查需要相应的时间。与收集预测变量的时间(入院时)相比，收集结局变量的时间(可能是入院后几天)可能会延迟几天，这导致预测模型的准确性有所降低。最后，本研究只进行了内部验证来评估该预测模型的区分度和校准度，因此仍然需要进行外部验证来确认诺模图的性能。

结论

总之，本研究发现，与未合并肺部真菌感染的肺结核患者相比，合并肺部真菌感染的患者似乎更有可能病程时间较长、存在肺部空洞、使用广谱抗生素≥1周、使用化疗或免疫抑制剂、存在细菌性肺炎和低蛋白血症。笔者建立了一个由以上7个独立预测变量组成的预测模型，它可能使临床医师和肺结核患者能够及时准确地评估合并肺部真菌感染的可能性，从而达到更好的疾病管理。该模型良好的区分和校准能力可能使其适合于大多数医院的常规临床实践。

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供稿：闫红璇

编辑：于菲

审校：范永德

发布日期：2023-02-28