邱录贵教授团队综述：如何克服免疫抑制性肿瘤微环境，提高CAR-T细胞治疗疗效？

近年来研究者们针对肿瘤微环境（TME）展开了大量研究，研究结果帮助我们更全面了解肿瘤形成与侵袭转移问题，同时指导我们更好地在临床中应用肿瘤免疫疗法。其中于近期发表在Hematology and Oncology Discovery（HOD）杂志中的一篇综述中，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授团队围绕如何克服免疫抑制性TME，提高嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法治疗多发性骨髓瘤（MM）疗效的策略展开了讨论，为我们提供了解决思路参考。

肿瘤微环境的“倒戈”：免疫抑制性TME缘何而来？

TME是指肿瘤所处的内环境，主要由肿瘤细胞、基质细胞（比如肿瘤相关成纤维细胞）、免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞和细胞外基质（ECM）等组分共同构成，是一个复杂的综合系统[1]。

这些由肿瘤细胞招募和激活的免疫细胞及相关基质成分, 在肿瘤定植或生长早期, 形成抑瘤性炎性微环境来阻碍肿瘤发生发展。而经过持续性肿瘤抗原刺激和免疫激活反应, 微环境中相关效应细胞处于耗竭或重塑状态, 无法发挥正常功能甚至促进肿瘤的恶性表征, 从而产生免疫抑制性微环境[2]。

CAR-T细胞疗法的“拦路石”：免疫抑制性TME究竟做了什么？

免疫抑制性TME会直接影响免疫治疗的临床效果，比如在多发性骨髓瘤（MM）患者中显示出良好疗效的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，虽然其有显著的反应率和反应深度，但患者还是不可避免地会复发。而越来越多的证据表明，CAR-T细胞的活性受到了免疫抑制性TME的影响。

比如，包括IDO、IL-10、TGF-β在内的可溶性因素以及PD-1和CTLA-4等免疫检查点会导致T细胞功能紊乱；MM细胞和肿瘤相关成纤维细胞合成并改变ECM，同时刺激宿主血管的生长，通过这种方式改变TME的性质，而在这种TME中的CAR-T细胞便会受到免疫抑制细胞的抑制，影响活性。此外，氧的浓度和营养物质的失衡也抑制了CAR-T细胞的活性。

克服免疫抑制性TME，我们都要克服什么？

在本综述中，研究者们不仅为我们展示了CAR-T细胞在TME中面临的主要挑战，包括各种免疫抑制细胞、结构成分、缺氧、营养匮乏和代谢，更总结了帮助CAR-T细胞克服MM TME影响的策略。

这些策略包括消耗免疫抑制细胞，像髓系源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs）；减少ECM和肿瘤血管系统的影响；以及调节TME中缺氧、营养缺乏和新陈代谢状态等。具体而言，可以通过阻断免疫检查点途径，修改CARs以靶向免疫抑制细胞和TME的结构成分等途径，和一些正在进行临床前调研的方法，如替代制造工艺，双靶点CAR-T细胞像双BCMA/CD19 CAR-T细胞和异体CAR-T细胞等的方式来实现。

最终研究者们希望用于治疗MM的理想CAR-T细胞具有以下特点：可以靶向不同的MM细胞位点以防止抗原丢失；利用“自我决策”功能来克服TME，同时减少毒性和副作用；以及可以保留幼稚/记忆表型以增加持久性。相信随着基因编辑技术和载体设计的进步，我们将设计出更好的个性化和多功能的CAR-T细胞用于临床治疗。

参考文献：

[1]HANAHAN D,COUSSENS LM. Accessories to the crime：functions of cells recruited to the tumor microenvironment[J].Cancer Cell,2012,21(3):309-322.

[2]TURLEY SJ, CREMASCO V, ASTARITA JL.Immunological hallmarks of stromal cells in the tumour microenvironment[J]. Nat Rev Immunol,2015,15(11):669-682.

栏目介绍

【期刊动态】是博医荟平台设立的一档Hematology and Oncology Discovery期刊文章精选摘编栏目，旨在帮助国内临床工作者及研究者第一时间阅览到期刊文章精华，同时提供更为便利的学术交流平台以及增加获取领域内前沿信息的快速方式，助力大家的科研与临床工作。

Hematology and Oncology Discovery（HOD，ISSN 2811-5619）是一本定位于血液病及肿瘤临床与科研创新、在线开放获取的国际英文医学期刊，由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵博士和Mayo Clinic陈东博士担任主编，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院吴彤博士担任执行主编。本刊将重点涵盖基因治疗及其应用、免疫治疗及免疫生物学、造血干细胞移植以及分子病理学探索发现、血液及肿瘤领域罕见病诊疗等话题。

编辑 | 赵薇

审核 | 邱录贵

排版 | luping

打赏