家族性低镁血症、高钙尿症和肾钙质沉着症伴新突变

家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症 （FHHNC） 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由编码紧密连接蛋白 claudin-16 和 claudin-19 的基因突变引起。其特征是肾脏消耗镁和钙，与儿童早期肾钙质沉着症和肾结石的发展有关。他们中的大多数在第二个或第三个十年时进展为终末期肾衰竭。在这里，我们报告了两个患有FHHNC的兄弟姐妹，他们表现为肾钙质沉着症，没有任何肾外表现，其中一个在claudin-16（CLDN16）中具有新的纯合无义突变（c.620G>A，p. Trp207Ter）。两者都接受了饮食改变、氢氯噻嗪、柠檬酸钾和镁补充剂的治疗。FHHNC是肾钙质沉着症的罕见病因，我们认为在存在肾钙质沉着症伴高钙尿症和低镁血症时应考虑FHHNC。

介绍

术语肾钙质沉着症是指草酸钙或磷酸钙在肾脏中的全身沉积。它通常累及肾髓质（97%），很少累及肾皮质。常见病因是甲状旁腺功能亢进症、远端肾小管性酸中毒、特发性高钙尿症和高草酸尿症。罕见情况下，常染色体隐性遗传病，由紧密连接蛋白claudin-16和claudin-19突变引起的家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症（FHHNC）是低镁血症和高钙尿症的特征，可导致肾钙质沉着症和肾衰竭。[3] 我们在此报告了两个兄弟姐妹的这种罕见综合征。据我们所知，这是来自印度的第三份病例报告，第二份涉及兄弟姐妹，也是第一份通过基因分析证明的病例报告。

病例报告

两个兄弟姐妹，一个 10 岁女孩和 3 岁男孩，非血缘婚姻所生，就主诉腹部疼痛、反复尿路感染以及过去 1 年尿中排出砾石的病史。其他家庭成员没有类似主诉或任何代谢紊乱的病史。谱系图显示在图1.经检查，两个兄弟姐妹都营养不良，发育迟缓，体重和身高均在25岁之间千和 3RD其相应年龄组的百分位数。他们的全身检查正常。基本人体测量、临床检查和实验室检查详情见表1.兄弟姐妹的动脉血气分析均正常。

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图1谱系图

表1临床和实验室详细信息

BMI：体重指数，红细胞：红细胞，耳鼻喉科：耳鼻喉检查，eGFR：估计肾小球滤过率，PTH：甲状旁腺激素

X线肾-输尿管-膀胱显示两兄弟姐妹均有髓质肾钙质沉着症。两处腹部超声均显示正常大小的肾脏，伴有回声增加和双侧髓质钙化病灶。膀胱在壁上显示钙质沉积 [图2].针对女童（S1）甲状旁腺激素（PTH）升高，颈部超声检查显示甲状腺右叶下缘和外侧缘附近有小的低回声病变，但甲状旁腺闪烁显像未显示任何摄取，认为病变为解剖变异。男童颈部超声检查（S2）未发现任何病变。

图2两个兄弟姐妹的超声图像

在进一步调查肾钙质沉着症的病因时，兄弟姐妹（S1和S2）都有低镁血症（血清镁 - 分别为1.0mg / dl和1.2mg / dl）和高尿酸血症（血清尿酸分别为6.3mg / dl和5.1）。因此，进行了24小时尿液检查，显示尿钙和镁损失增加[表2].因此，这些髓质肾钙质沉着症且钙和磷水平正常、镁水平低伴尿钙和镁排泄增加、尿酸高和 PTH 水平的兄弟姐妹被认为患有家族性低镁血症性高钙尿性肾钙质沉着症 （FHHNC）。

表224小时尿液分析

FeMg：镁排泄分数

基因检测进一步显示，女童（S16）中claudin-16基因（CLDN620）（c.207G>A，p. Trp1Ter）纯合无义突变。因此，她被诊断为患有 FHHNC I 型，原因是 claudin-16 突变伴常染色体隐性遗传。对于年幼的男孩（S2），没有进行遗传分析，因为他具有与姐姐相似的特征，并且诊断已经得到证实。两者都在饮食中大量口服液体、低盐和正常钙摄入量，并补充柠檬酸钾、镁和氢氯噻嗪。

文献讨论与综述

尿石症或肾钙质沉着症患儿的发病率和病因因地理、遗传和社会经济背景的差异而有所不同。[4] 虽然肾钙质沉着症的确切发病率尚不清楚，但儿童尿石症的发病率据信约为成人的 10%，在工业化国家约为 5%。[5，6]印度等发展中国家的数据匮乏。儿童期尿石症或肾钙质沉着症在病因、临床表现和治疗方面与成人有很大不同。大多数患儿有结石病的代谢背景，近40%的尿石症患儿有肾结石阳性家族史。[1，2]肾钙质沉着症最常见的遗传性病因是由于 （1） 高钙尿症诱发：常染色体显性遗传性低钙血症性高钙尿症、FHHNC、巴特综合征、登特氏病、洛氏综合征等;（2）高草酸尿症诱发：原发性高草酸尿症;（3）胱氨酸尿症;（4）嘌呤/嘧啶诱导：高尿酸尿症和低尿酸尿相关尿石症;（5）远端肾小管性酸中毒。[1，2，7]详细的病史、影像学检查和特异性尿液分析有助于确定结石病的病理生理背景，尽早开始适当的治疗，预防结石病的复发和发病。

对患有肾钙质沉着症的两个兄弟姐妹进行有条不紊的评估，并通过基因检测诊断为FHHNC。FHHNC的肾钙质沉着症的特征是草酸钙/磷酸钙在肾实质和肾小管中沉积。[3]1972年由米歇尔斯等人描述。[8]（历史上称为Michelis-Gutmo综合征），并被Praga等人指定为FHHNC。1995年[9]，是一种罕见的遗传性肾小管疾病，伴有肾钙质沉着症，常并发儿童期或青春期进行性肾功能衰竭。

此前，西蒙等人。[10]和Weber等人[11]分别分析了FHHNC家族组，并鉴定出一种基因Paracellin-1（PCLN1）[现在被描述为Claudin-16（CLDN16）]，该基因在这种疾病中发生了突变。2006年晚些时候，康拉德等人。[12]研究了另一组缺乏CLDN16突变的FHHNC患者，发现他们患有严重的眼部缺陷，并确定了与该疾病相关的第二个基因Claudin-19（CLDN19）。Claudins或副细胞蛋白是紧密连接膜蛋白，在上皮细胞中充当细胞旁途径。[13]在亨勒环的厚升肢中，克劳迪斯在钙和镁的吸收中起着重要作用。[13]因此，有缺陷的claudin会导致尿液中的钙和镁泄漏，从而形成这种疾病的主要发病机制。存在两种类型的FHHNC，由于CLDN16缺陷引起的I型和由于CLDN19缺陷引起的II型。[3] 在 II 型 FHHNC 患者中，分别在近 50% 和 10% 的病例中观察到肾外表现，例如眼部异常和听力障碍。[14]

遗传方式为常染色体隐性遗传。[3] 通常的首发特征是多尿、多饮、肾结石、腹绞痛、复发性尿路感染、生长迟缓、生长迟缓和佝偻病。[3] 我们的患者向我们展示了腹部疼痛、复发性尿路感染和尿液中砾石排出史。据报道，与镁缺乏有关的其他表现，如破伤风惊厥，肌肉痉挛和肌肉无力，[3]并且一些患者患有不完全性远端肾小管性酸中毒。[15] 尿钙排泄增加、镁缺乏和尿酸化缺陷导致 FHHNC 肾钙质沉着症和肾结石。[3] 尽管尿液中有明显的钙排泄，但这些患者通常不会发生低钙血症，因为它是通过增加肠道对钙的吸收和增强的钙从骨骼的释放来补偿的。

两兄妹（S1和S2）髓质性肾钙质沉着症，钙磷水平正常，镁水平低，尿中钙镁排泄增加，因此引起对FHHNC的怀疑，后来经基因检测证实。这两名患者也有高尿酸和PTH水平。大多数FHHNC患者也存在高尿酸血症，目前尚不清楚尿酸细胞旁分泌过程异常的机制。[11] 然而，这些患者通常没有高尿酸尿症。一些作者报告说，在病程早期血清PTH水平升高（如我们的患者所见），与GFR降低无关，因此可能反映了慢性钙耗竭。[11]

以下基因 - CLDN16，CLDN19，EGF，TRPM6，CNNM2和FXYD2 - 作为低镁血症检查的一部分进行筛选。在我们的患者（S1，10岁女孩）中，通过靶向基因测序方法检测到CLDN4基因16号染色体（变异c.3G>A）的外显子620的纯合无义变异，导致密码子终止和密码子207处蛋白质过早截断（p. Trp207Ter）。CLDN16变体Trp207Ter位于蛋白质-PMP-22 / EMP / MP20 / claudin家族（域长度-72-253aa）的关键结构域中，它被认为是突变的热点。由于该变体导致截短（缩短）蛋白质，它可能会影响其与其他蛋白质的相互作用。参考密码子在物种之间是保守的。基于这一证据，这种CLDN16变异被归类为致病变异。她被诊断出患有I型FHHNC。对于另一个兄弟姐妹，没有进行遗传分析。这是研究的局限性，因为它需要确认其他受影响的兄弟姐妹（S2）的纯合状态的相同变化以及父母的杂合子变化。但是，由于财政拮据，这是不可行的。他们都没有肾外表现。他们缺乏与claudin-16突变一致的眼部和听力异常，而claudin-19缺陷确实具有肾外特征。

大多数 FHHNC 患者在第二个或第三个十年进展为终末期肾病 （ESRD）。[3，16]我们的一位患者，10岁的老年女婴（S1），已经处于CKD第3期（eGFR-45.4毫升/分钟/1.73米）2） 在诊断时。另一名儿童，3岁男孩（S2），肾功能正常（117毫升/分钟/1.73米）2），在介绍时。在12个月的随访中，尽管对镁和其他补充剂进行了医学矫正，但两人的肾功能均显着下降[哥哥姐姐（S1）的eGFR为40毫升/分钟/1.73米2弟弟妹妹（S2）有91毫升/分钟/1.73米2eGFR]。与其他遗传性罕见疾病一样，改变原发性遗传缺陷尚不现实。这种疾病没有特定的治疗方法，也没有临床试验指导我们选择治疗方案。因此，目前的治疗基本上是支持性的。肾移植是达到 ESRD 的确定性治疗方法。FHHNC患者口服镁（补充尿液中镁的流失）、枸橼酸盐（碱化尿液，抑制结石晶体形成，降低尿钙过饱和度）和噻嗪类利尿剂（减少尿钙排泄），以防止肾钙质沉着症或肾结石的进展，但均无减缓肾功能恶化的显著效果。[3]

迄今为止，文献中报道了>50种不同的CLDN16和17种不同的CLDN19致病突变，只有约131个受影响的家庭（178名患者）接受了分子遗传学检测。[17]在此之前，印度只报告了两例病例，一例来自印度南部，另一例来自印度北部，但没有一例通过基因检测得到证实。[18，19]

应该注意的是，FHHNC I型和II型是非常罕见的疾病，其人群患病率并未被广泛报道或未被认可。据我们所知，我们的病例是印度首例通过基因检测确诊的FHHNC患者。由于缺乏对这种疾病的认识，FHHNC可能被诊断不足。因此，对于任何患有肾钙质沉着症、高钙尿症和肾衰竭的患者，都值得考虑这种罕见但有趣的疾病的诊断，以探索未来治疗方案的研究。

Margabandhu S, Doshi M. Familial Hypomagnesemia, Hypercalciuria and Nephrocalcinosis with Novel Mutation. Indian J Nephrol. 2019 Jan-Feb;29(1):57-61. doi: 10.4103/ijn.IJN_323_17. PMID: 30814796; PMCID: PMC6375017.

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