石药、科伦、乐普频现重磅交易，这个靶点有何魅力？

来源 | 赛柏蓝  

特约作者 | 跳跃的氢键

责编 | 郑瑶

近日，康诺亚与乐普生物相继发布公告，宣布就其联合研发的CMG901（Claudin 18.2 ADC）与阿斯利康签订研究、开发、注册、生产及商业化的独家全球许可。此次交易的首付款为6300万美元，并在达成若干开发、监管及商业里程碑后，阿斯利康会支付最多11.25亿美元的额外潜在付款。

对于Claudin 18.2靶点来说，这并非近年来首次的品种权益转让，去年7月份，石药集团和科伦各有一个Claudin 18.2的ADC成功License out。

近一年来该领域的交易项目达到5起。

逐渐频繁的权益交易背后代表的是日渐高涨的研发热度。作为一个截至目前全球依旧未有上市药物的新靶点，Claudin 18.2究竟有何魅力使得跨国药企开启新一轮的研发管线“装备竞赛”？

01Claudin 18.2背后的星辰大海

紧密连接蛋白（Claudins）最早由日本京都大学的 Mikio Furuse和 Tsukita Shoichiro于 1998 年首先发现并命名，Claudins 来源于拉丁文 claudere（关闭），表明这些蛋白质具有屏障作用。

Claudin18.2蛋白的表达具有组织特异性，在正常生理状态下仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，在其他的健康组织中均无表达。

但在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位会暴露出来，尤其是对于胃癌和胰腺癌，其表达率分别达到70%—80%与60%，食道癌、胆管癌、乳腺癌等原发性恶性肿瘤中表达也较高。

这种在正常组织中不表达或尽量低表达，在恶性组织中高表达的特性，使Claudin18.2成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。

安斯泰来zolbetuximab 联合化疗一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌三期临床成功更证明了该靶点的治疗潜力。

同时Claudin18.2靶点对应的高表达癌种中胃癌、食道癌、胰腺癌均为高发病种，年发病人数均呈现增长趋势，预计2030年我国的新发病例人数能够分别达到62.2万、38.9万、15.6万。

中国癌症新发病例数（单位：千人）

数据来源：弗若斯特沙利文《关于创新药独立市场研究报告》

巨大的治疗潜力与对应的庞大患者群体加持下， Claudin18.2 背后意味着又一片新的蓝海市场，预计2030年美国和中国的Claudin18.2抑制剂市场规模将分别达到18亿美元和17亿美元，2035年将分别达到40亿美元和37亿美元。

中国与美国Claudin18.2领域的药品市场规模（单位：百万美元）

数据来源：创胜集团招股书、国元证券

02千帆相竟的Claudin 18.2

作为一款First in class产品，尽管Zolbetuximab显示了较好的临床疗效，但是实际上相对于令人振奋的II期临床结果来看，III期临床结果的数据反而显得相对平庸，PFS与OS的延长时间都相对缩短。

Zolbetuximab临床数据统计

数据来源：网络公开数据统计

同时Zolbetuximab适应症只针对于Claudin18.2表达率≥75%（即高表达）的患者，在所有实体瘤中，Claudin18.2高表达患者仅占33%—37%，而在患者群体规模最大的胃癌领域，高表达患者占比更是仅有20%左右。

一个临床疗效平庸且适用人群范围较小的First in class 使得后来者更容易成为Me better，也就意味着未来更大的市场空间。

在巨大想象空间的推动下，关于Claudin18.2靶点的研发呈现逐步升级的趋势，从单抗拓展到双抗，继而拓展到ADC、细胞治疗等新兴领域。

据不完全统计，全球范围内目前进入到临床阶段的品种达到54个。从数量占比上来说单抗与细胞疗法占比较大，其次是双抗与ADC，而mRNA疫苗相关品种仅有一个。

不同领域Claudin18.2靶点在研产品的占比

数据来源：药渡数据库，笔者统计

具体而言，在双抗领域，与Claudin18.2联合的靶点主要集中于CD3、CD47等潜力新靶点，这些靶点同样并未有上市药物，除此之外还包括PD-L1等已经被市场验证过的成熟靶点。

Claudin18.2靶点相关在研双抗品种统计

数据来源：药渡数据库，笔者统计

在细胞治疗领域中，主要为单独靶向Claudin18.2的CAR-T，数量达到12个，除此之外还有一个NKG2D/CLDN18.2的双靶向CAR-T与一个CAB-T品种。

从原研企业的角度来看，在研的54个品种中国产品种占比高达85%，可以说当下Claudin18.2靶点研发的高热度主要是国内企业推动起来的，这可能也是近年来跨国药企多选择购买管线而不是自主研发的原因之一。

不同领域Claudin18.2靶点在研产品对应的企业类型统计

数据来源：药渡数据库，笔者统计

具体来看，54个研发品种总共涉及到39家企业，其中研发品种在2个及以上的企业有12家，除了安斯泰来之外均为国产企业。其中信达生物围绕Claudin18.2靶点，布局了单抗、ADC、CAR-T、CD3双抗的全面组合。

Claudin18.2靶点在研产品对应的企业排名（在研品种数量≥2）

数据来源：药渡数据库，笔者统计

03结语

随着创新药研发逐步从亦步亦趋的追逐市场热点发展为目前的以临床价值为导向，研发竞争也从被市场验证过的成熟靶点转向具有重大治疗潜力的新靶点，同时得益于近些年多种创新技术的流行，致使围绕同一靶点会出现多点开花的研发形势。

不同的疗法在实际使用中具有不同的优劣势，具体哪种创新技术路线更具优势？哪家企业能够脱颖而出？还是一个未知数，希望入局的企业们能够早日给出答案。

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