枸橼酸钾对肾结石形成者泌尿风险状况、葡萄糖和脂质代谢的影响

背景： 低枸橼酸尿症和高钙尿症是肾结石形成者 （KSF） 最普遍的危险因素。已引入枸橼酸盐补充剂用于 KSF 的变性预防。然而，除了对泌尿参数和结石复发的影响之外，只有少数研究调查了柠檬酸盐对其他代谢途径（如葡萄糖或脂质代谢）的影响。

方法： 我们使用瑞士肾结石队列的数据进行了一项观察性研究。根据是否使用柠檬酸钾治疗将患者细分为两组。结局是泌尿风险参数、血红蛋白A1c（HbA）的变化1c），空腹血糖，胆固醇和体重指数（BMI）。

结果： 19例KSF中有3.428%存在低枸橼酸尿症，43例患者（10.0%）以3819±1796mg /天（相当于12.5±5.9mmol/天）给予枸橼酸钾。与不使用柠檬酸钾治疗相比，枸橼酸钾治疗与尿枸橼酸盐（P = 0.010）和尿镁（P = 0.020）的平均变化显着更高。外源性柠檬酸盐给药对胆固醇、空腹血糖、HbA无影响1c和 BMI。多元线性回归分析显示 1，25-二羟基维生素 D 无显著关联3[1，25（俄亥俄）2D3]尿柠檬酸盐排泄水平。

结论： 在瑞士KSF中补充柠檬酸钾通过特别增加抗结石因子导致尿风险状况的有益变化。空腹血糖，HbA1c，3个月后，柠檬酸钾治疗对胆固醇水平和BMI没有影响，这表明柠檬酸钾是安全的，并且与不利的代谢副作用无关。最后，1，25（OH）2D3水平与尿柠檬酸盐排泄无关。

介绍

尿石症在发达国家很常见，患病率为10%，与随后肾功能丧失的风险增加有关[1-6]和心血管疾病[7]。首次结石发作后的复发率在最初40年高达5%，在75年后为20%[8]。识别危险因素对于KSFs实施预防性治疗至关重要[9-11]。尿草酸钙或磷酸钙的过饱和度已被讨论为结石形成的驱动力，从而导致结晶和成石[8，12]。高钙尿症和低枸橼酸尿症是结石形成的最重要危险因素，其次是高草酸尿症和高尿酸尿症[11，13-16]。

枸橼酸盐是一种强效结晶抑制剂[17，18]，补充枸橼酸盐已被证明可显著增加尿枸橼酸盐排泄，并降低低枸橼酸和正常枸橼酸性KSF的结石复发率[19，20]。柠檬酸盐口服给药，被小肠吸收并过滤到尿液中，在那里它复合并降低游离钙离子的浓度，从而防止钙过饱和。此外，补充柠檬酸盐会增加尿pH值，从而进一步促进尿柠檬酸盐排泄并防止尿酸，草酸钙和胱氨酸结石形成[13，14，18，21]。肝脏将一部分口服柠檬酸盐代谢为乙酰辅酶A（乙酰辅酶A），乙酰辅酶A是脂肪酸和胆固醇合成的前体。内源性柠檬酸盐对脂肪生成有积极的调节作用，对糖酵解有负的调节作用[22-24]。尽管枸橼酸钾被广泛使用，但没有关于口服枸橼酸钾对KSF葡萄糖或脂质代谢的额外影响的数据。

有趣的是，有证据表明，维生素D可显著降低肾细胞中线粒体柠檬酸盐代谢（氧化），导致大鼠尿枸橼酸盐排泄增加[25]。此外，1，25-二羟基维生素D3[1，25（俄亥俄）2D3]可能调节细胞内柠檬酸盐代谢和转运，从而导致柠檬酸盐排泄改变[13，26]。此外，维生素D受体基因多态性可增强1，25（OH）的作用2D3关于柠檬酸盐代谢[27]。迄今为止，尚不清楚1，25（OH）之间是否存在关联2D3KSF中的水平和尿柠檬酸盐排泄。

本研究的目的是评估口服柠檬酸钾治疗对瑞士KSFs尿结石风险状况的影响及其对葡萄糖和脂质代谢的影响。此外，我们调查了1，25（OH）2D3水平与尿枸橼酸盐排泄相关。

讨论

我们进行了一项分析，包括SKSC的428名参与者，以解决补充柠檬酸盐对尿液参数，葡萄糖和脂质代谢以及1，25（OH）相关性的影响2D3和尿柠檬酸盐排泄。据我们所知，这是第一项调查柠檬酸钾干盐在该人群中潜在代谢副作用的研究。

基线时，19.3% 的队列患者出现低枸橼酸尿症。据报道，除高钙尿症外，低枸橼尿症是KSF最常见的危险因素[15-17，29]。因此，高钙尿症和低枸橼酸尿症在我们的队列中非常普遍。43例患者（10.0%）给予枸橼酸钾，只有14例（32.6%）出现低枸橼酸钾。然而，枸橼酸钾不仅推荐用于低枸橼酸尿症患者，还推荐用于高钙尿症、完全或不完全远端肾小管性酸中毒、慢性腹泻状态、尿酸或胱氨酸结石和骨质减少/骨质疏松症[18，30]。

根据欧洲泌尿外科协会的数据，推荐补充柠檬酸盐的剂量为14-36mmol/d（4500-11mg/d）[600]。在我们的队列中，柠檬酸钾的平均剂量为31±3819毫克/天，相当于1796.12±5.5毫摩尔柠檬酸钾/天。对于该队列中相当低和可变的处方剂量，有几种可能的解释.尽管对患者的评估是根据高度标准化的方案进行的，但治疗的适应症和类型是治疗医生的责任。因此，我们不能排除一些医生开出较低剂量，例如，为了避免胃肠道副作用或因为患者拒绝增加柠檬酸钾的剂量。

补充枸橼酸钾导致尿枸橼酸盐和钾排泄显著增加，证实了患者对治疗的依从性。这些发现非常重要，因为据报道依从性受到胃肠道副作用、难闻的咸味、成本和/或高药丸负担的限制[32，33]。我们可以通过平行增加尿pH值来进一步确认依从性。其他作者在KSFs接受柠檬酸盐治疗后报道了所有这些发现[18，34，35]。 然而，大多数研究都描述了与我们的队列相比，柠檬酸盐、钾或 pH 值增加的百分比更大。此外，一些研究报道了补充柠檬酸盐后尿钙排泄显著减少[18，34-36]。赫尔曼等人的回顾性研究。[34]表明，柠檬酸盐治疗导致正常和低柠檬酸血症患者的尿pH值以及尿柠檬酸盐和钾排泄显着增加。罗宾逊等.[35]分析了6个月后柠檬酸盐对低柠檬酸患者的影响，并检测到尿pH值，柠檬酸盐和钾排泄显着增加。这两项研究和Song等人最近的另一项研究。[18]还表明，柠檬酸盐治疗也导致尿钙的显着降低。在我们的研究中，我们观察到柠檬酸盐治疗后尿钙没有显着变化。已经讨论了18种不同的机制来减少枸橼酸盐的尿钙排泄[5]。首先，用柠檬酸钾治疗会导致全身碱化，从而减少骨转换，从而导致钙的肾小球滤过率降低，从而导致尿钙水平降低。其次，柠檬酸盐结合胃肠道中的钙，导致较低的肠道钙重吸收到血液中，从而降低尿钙排泄量。最后，远端回旋小管中的碱性敏感TRPV37通道在较高的尿pH值下似乎更活跃，从而增强肾小管液对尿钙的重吸收[<>]。

然而，在我们的研究中，补充柠檬酸盐后PTH水平显着降低。PTH直接或间接激活TRPV5通道[38]。因此，正如我们的队列所示，PTH的降低可能导致TRPV5活性降低，从而减少肾脏钙摄取量，为尿钙排泄缺乏变化提供了潜在的解释。此外，与宋等人的回顾性研究相比。[18]，我们队列中的尿钾排泄增加了22%，而他们的队列增加了56%。这表明在我们的队列中，对柠檬酸钾治疗的剂量较低和/或依从性较低，从而降低了柠檬酸盐对尿钙排泄的影响。最后，低枸橼酸血症患者在基线时表现出显着降低的尿钙和磷酸盐水平，这可能解释了这些患者在柠檬酸钾治疗后没有进一步显着下降的原因。综上所述，在我们的研究中，我们证明补充柠檬酸钾通过特别增加尿液中的抗岩石因子，导致尿风险状况参数的有益变化。

据报道，内源性柠檬酸盐参与多种代谢途径，包括对脂肪生成的正调节作用和对糖酵解的负调节作用[22-24]。更准确地说，柠檬酸盐抑制下游酶磷酸果糖激酶1，其将果糖6-磷酸和三磷酸腺苷转化为果糖1，6-二磷酸和二磷酸腺苷。通过抑制此步骤，葡萄糖产生的乙酰辅酶A较少，这可能导致脂肪酸和胆固醇合成减少。在小鼠中，柠檬酸盐和蔗糖饮食相结合导致葡萄糖代谢改变，表明这些动物的胰岛素抵抗和脂质参数没有变化[23]。值得注意的是，尽管柠檬酸钾被广泛使用，但没有关于柠檬酸盐对人类葡萄糖或脂质代谢的潜在影响，特别是对KSFs的潜在影响的数据。因此，我们使用空腹葡萄糖，HbA1c，胆固醇水平和BMI作为接受柠檬酸钾治疗的KSF的葡萄糖和脂质代谢的替代标志物。补充柠檬酸盐3个月后，空腹血糖，HbA无变化1c，胆固醇水平或BMI在我们的研究中被发现。

血清1，25（OH）2D3结石形成者的水平与尿钙和磷酸盐排泄量增加有关，因此肾结石形成的风险更大[39，40]。因此，我们有兴趣知道1，25（OH）之间是否存在关联2D3KSF中的水平和尿柠檬酸盐排泄。在我们的分析中，没有发现骨化三醇和尿柠檬酸盐排泄之间的显着回归。

我们要承认，我们的研究有几个局限性。在这项研究中，数据收集是在基线和3个月时进行的，因为只有在这些时间点，样本量才足以进行统计分析。因此，我们可能错过了发生的影响，并且可能只有在较长的治疗期后才能检测到。根据研究的性质，可能存在几种偏倚，例如枸橼酸钾治疗的适应症和剂量的偏倚，以及饮食和遵守医生建议（例如关于液体或盐摄入量的建议）和枸橼酸钾治疗的偏倚。此外，大量接受枸橼酸钾治疗的患者是正常的枸橼酸尿，重要的是，大多数低枸橼酸患者没有接受枸橼酸盐补充剂。此外，额外的药物没有在患者数据表中全面记录。然而，我们可以证明尿钾、柠檬酸盐和pH值显着增加，很可能排除了我们队列中患者缺乏对柠檬酸盐摄入量的依从性。

因此，需要进一步的随机对照试验，具有更大的样本量和精心设计的干预措施，以确认我们的数据并充分阐明柠檬酸钾对KSF不同代谢途径的各种影响。

结论

总之，补充柠檬酸钾通过增加尿液中的抗岩石因子，导致尿风险状况的有益变化。此外，空腹葡萄糖，HbA1c，胆固醇水平和BMI在3个月后不受柠檬酸钾治疗的影响，表明柠檬酸钾可能是安全的，并且与不利的代谢副作用无关。最后，自1，25（OH）以来，骨化三醇对KSF的尿风险状况没有抗成岩作用2D3水平与尿柠檬酸盐排泄无关。

Wiegand A, Fischer G, Seeger H, Fuster D, Dhayat N, Bonny O, Ernandez T, Kim MJ, Wagner CA, Mohebbi N. Impact of potassium citrate on urinary risk profile, glucose and lipid metabolism of kidney stone formers in Switzerland. Clin Kidney J. 2019 Aug 19;13(6):1037-1048. doi: 10.1093/ckj/sfz098. PMID: 33391747; PMCID: PMC7769539.