【麻海新知】癌症后疼痛的精准医疗：基于可塑性疼痛诊疗标准的多学科癌痛表型分析指南

40%的患者在癌症治疗后出现疼痛。虽然疼痛致残率与发病率高，但危害仍被大众忽略。药物治疗是癌症后疼痛治疗的标准方案，但多数患者镇痛效果不理想。现有数据表明，疼痛影响患者生活质量，导致癌症患者生存率下降。精准医疗通过不同疼痛表型患者的易感性、生物学表现、预后以及治疗的反应不同，制定个性化治疗方案，目前根据疼痛发生机制进行个体化诊疗是一个新的临床热点。

癌痛主要分为三种表型（伤害感受性、神经病理性和可塑性疼痛)，国际疼痛研究协会（IASP）将可塑性疼痛定义为“无明确证据表明组织损伤导致外周伤害性感受器被激活，或无明确证据表明疾病或躯体感觉系统损伤导致疼痛发生”。IASP 2021年发布的第一版可塑性疼痛临床分级标准指出，早期识别和区分慢性疼痛患者疼痛表型并进行个体化疼痛治疗对完善精准医疗是必要的；值得强调的是，神经病理性和混合性疼痛（两种或两种以上的疼痛表型的联合）比单纯的伤害感受性疼痛更难治疗。此外，正确区分疼痛表型，并针对发病机制治疗会更加有效。

2023 年 1 月， British Journal of Anaesthesia 杂志在线刊发 来自 7 个国家的肿瘤学临床医师和研究人员组成的国际跨学科组织癌症后疼痛表型网络（ CANPPHE ） 的一篇综述 ，将 2021 版 IASP 可塑性疼痛临床分级标准应用于日益增长的癌症后疼痛病患，并提供了一份诊疗手册，使临床 医师更好的区分伤害性、神经病理性和可塑性疼痛， 提出七步诊疗方法 ， 并通过案例阐述以加强理解并鼓励临床医师在实践中有效开展。

CANPPHE是由来自7个国家和18家机构的疼痛专家、物理治疗师、肿瘤学家、乳腺癌外科医生、运动学家和癌症后疼痛研究人员共22名专家组成的团队。他们将2021版IASP伤害感受性疼痛临床分级标准应用于不断增长的患有慢性疼痛的癌症幸存者，在既定的神经病理性疼痛和伤害可塑性疼痛的临床诊疗的基础上，遵循IASP提出的伤害可塑性疼痛的临床分级标准，提出适用于癌症后疼痛表型分析（表1）。

一、 癌症幸存者的疼痛表型及其治疗

表1 癌症后疼痛表型：伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛和可塑性疼痛

中枢敏化（CNS）是可塑性疼痛的主要发病机制，其定义是中枢神经系统内引起疼痛超敏反应的信号放大，导致癌症幸存者出现无法解释的疼痛症状，它分为中枢和外周神经系统相关机制，包括中枢处理感觉信号的改变，以及已知的与急性痛觉有关的区域（前扣带回、脑岛和前额皮质）和其他区域（额叶背外侧皮质、各种脑核、脑干）的活动增加。中枢敏化的另外两个特征是伤害性通路易化以及内源性镇痛功能下降。乳腺癌或结肠癌患者普遍存在压力性痛觉超敏；疼痛部位甚至更广泛区域以及对侧压力痛觉阈值降低。然而对癌症幸存者的伤害性通路易化和内源性镇痛能力降低的证据不足。

一项针对91名乳腺癌幸存者的研究发现，超过15%的患者存在单纯的可塑性疼痛，有41%的患者发生的疼痛被归类为混合性疼痛（两种或两种以上疼痛表型的混合），接受激素治疗的患者出现可塑性疼痛的几率是未接受激素治疗患者的26倍。接受乳腺癌手术的女性在术前出现可塑性疼痛特征，包括恒定强度的刺激导致疼痛强度大幅增加、负面情绪、术后疼痛的发生率以及阿片类药物使用率更高；内源性镇痛功能差、高疼痛 敏感度（问卷评估）以及疼痛灾难化评分高提示术后疼痛风险高。一项前瞻性队列研究发现，较高的术前疼痛敏感度问卷得分（得分越高，表示对疼痛约敏感）是乳腺癌患者术后24小时内发生中度疼痛的独立危险因素。因此，对于临床医师来说，通过识别可塑性疼痛的临床表型来制定最佳的疼痛治疗方案至关重要。

对于癌症后伤害感受性疼痛，治疗应针对伤害来源，例如水肿、皮疹或溃疡等。同样，如果肌筋膜疼痛或手臂运动功能障碍（如乳腺癌手术后肩胛骨运动障碍），则建议通过肌筋膜疼痛治疗和运动疗法来纠正。除了对伤害性来源进行治疗外，建议短期使用非阿片类药物镇痛，如扑热息痛或非甾体类消炎镇痛药（局部炎症情况下）。就癌症后疼痛的治疗而言，神经病理性疼痛和可塑性疼痛的管理与伤害感受性疼痛的管理策略不同。抗抑郁药（5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如度洛西汀、三环抗抑郁药，如阿米替林）以及α2-δ亚基配体抑制剂（加巴喷丁和普瑞巴林）可考虑用于神经病理性疼痛以及可塑性疼痛治疗。但大多数药物对可塑性疼痛患者的疗效不佳，甚至存在不良反应。因此，癌症后可塑性疼痛的治疗应优先选择非药物治疗，如认知行为疗法、疼痛神经科学教育、睡眠管理、压力管理、运动疗法等多学科治疗。癌症后可塑性疼痛患者不建议使用阿片类药物镇痛。因此，应明确疼痛表型，根据发病机制进行疼痛治疗。

二、IASP临床分级标准在癌症后可塑性疼痛中的应用

   IASP疼痛临床分级指南有助于临床医师更好的鉴别癌症后疼痛（图1）。

图1IASP 癌症幸存者可塑性疼痛临床分级标准的七步骤诊断流程

第一步

评估患者疼痛持续时间。只有慢性疼痛的患者（疼痛时间超过3个月）才考虑可塑性疼痛。

第二步

可塑性疼痛具有区域性、多灶性以及广泛性特点。癌症后可塑性疼痛分布范围超出了受损或病变的神经支配区域，疼痛范围较单纯的伤害感受性疼痛或神经病理性疼痛更为广泛。乳腺癌和结肠癌患者治疗后出现可塑性疼痛发生率高，被认为是中枢敏化的表现。疼痛分布图是一种可靠且有效的疼痛范围评估的标准化方式，可以通过绘制疼痛分布图来评估疼痛范围以及严重程度，更好的进行疼痛干预。

第三步

癌症幸存者疼痛的发生不能完全用伤害感受性疼痛机制解释，通过评估伤害输入机制、病理变化以及损伤的严重程度来识别癌症幸存者是否存在伤害感受性疼痛表型（包括炎性疼痛）。如果伤害机制只是部分原因时，临床医师应执行步骤4。需要强调的是，乳腺癌腋窝淋巴结清扫手术后存在伤害性疼痛的来源（结缔组织纤维化等），然而不能排除可塑性疼痛，但疼痛的区域必须比伤害源所牵扯的范围更广，因此需进一步评估步骤2（疼痛分布）和步骤3，同时也应该考虑转移瘤引起的疼痛，如骨转移或内脏转移。因此在步骤3中，有必要通过影像学技术和血检验来排除癌症复发或转移的可能。

第四步

癌症幸存者出现的疼痛不能完全由神经病理性疼痛机制来解释，临床医师可以通过神经病理性疼痛分类指南、IASP神经病理性疼痛指南以及较早的欧洲神经病学联合会关于神经病理性疼痛评估指南，并考虑联合使用杜勒神经病理性DN4问卷，包括对患者进行检查（触摸、刺激、刷牙）进行评估。神经病理性疼痛分布仅限于病变神经分布范围，当疼痛可能存在其他原因时，临床医师应该继续执行步骤5。神经病理性疼痛可能伴随可塑性疼痛，疼痛分布可以超出受损神经支配区域。一项针对91名乳腺癌幸存者的研究发现，其中有22人（24%）表现出神经病理性和可塑性疼痛混合型，因此当患者存在神经病理性疼痛时，不能排除混合性疼痛表型的存在。

第五步

评估疼痛区域超敏反应（对刺激的疼痛反应）。阈下刺激通常不会引起受刺激区域或者区域外出现疼痛，然而在癌症后可塑性疼痛患者中，超敏反应普遍。为了评估静态（压力）机械性痛觉超敏，可以通过手指给予4公斤的压力（甲床变白），在该压力下触诊引起的疼痛被认为是静态（压力）机械性痛觉超敏。如果符合上述标准，可以执行步骤6，如果不存则需要进一步行动态机械性痛觉超敏、热或冷性痛觉超敏实验来评估患者是否存在痛觉超敏。将刷子或棉球轻抚疼痛区域或周围皮肤，如果引发疼痛，则认为存在动态机械性痛觉超敏反应。室温下（20℃）将金属物（如硬币）放在疼痛区域或周围皮肤，可以检查冷性痛觉超敏反应；用温水（40℃）加热同一物体，或将硬币放于口袋半个小时以上，重复上述检查方案来评估热性痛觉超敏反应。以上任何一种检查出现疼痛时都被认为是阳性结果。

第六步

问诊癌症幸存者痛觉超敏的病史。通过对患者进行问诊、触摸、运动、压力或热/冷敏感性来评估。在问诊中，患者常主诉存在静态（压力）机械性痛觉超敏，例如，衣服贴在皮肤、腰带、珠宝首饰、手袋或胸罩对肢体的压力引发疼痛；拥抱时出现爆发性疼痛（存在静态或动态甚至两者混合型机械性痛觉超敏）；久坐引起疼痛（静态机械性痛觉超敏）；在洗冷水或热水澡时出现疼痛（热或冷性痛觉超敏）；低至中等强度的体力活动，如散步、园艺或购物后出现疼痛（运动性痛觉超敏）。

第七步

问诊癌症幸存者存在的相关并发症，如对声音、光或气味敏感；是否存在睡眠障碍（夜间频繁觉醒）、疲劳或认知功能障碍。临床医师可以通过中枢敏感性问卷（CSI）对并发症进行筛查。CSI调查问卷所生成的数据可靠且有效，但不能做为评估中枢敏感性特征的金标准。通过2021版IASP可塑性疼痛临床分级标准评估癌症后疼痛患者以及无疼痛的癌症幸存者发现，相关并发症包括疲劳、睡眠障碍和认知功能障碍（例如记忆、处理速度、注意力和执行能力障碍）较常见。

当癌症幸存者满足步骤1至5，且存在痛觉超敏（步骤6），同时存在至少一种已明确定义的合并症（步骤7）时，癌症后疼痛将被归类为可塑性疼痛。

三、进一步研究 

需要进一步论证2021版 IASP 癌症幸存者可塑性疼痛的临床分级标准的可靠性和有效性。通过让更多的临床工作者参与，从而完善   IASP   临床分级标准。   IASP   癌症后伤害可塑性疼痛临床标准   具有一定的预测价值，   例如通过纵向队列研究   预测   癌症后可塑性疼痛   的发生   、生活质量和医疗费用等   问题   。同样也可以通过随机对照试验来讨论癌症幸存者可塑性疼痛的潜在机制，如中枢敏化（例如中枢镇痛药物对失眠和肥胖等并发症的治疗作用），建议将研究结果其纳入医学教育课程。由于在指南的制定过程中缺乏患者参与，因此让癌症后慢性疼痛患者参与到指南的修订过程中，对更好的完善指南有促进作用。 四、   总结

2021年IASP关于可塑性疼痛的临床分级标准指出了早期正确识别疼痛表型的必要性，它是迈向精确医疗的重要环节。癌症疼痛表型分型( CANPPHE )网络应用疼痛、神经病理性疼痛和伤害可塑性疼痛的临床标准，为患有慢性疼痛的癌症幸存者制定多学科的疼痛表型分型指南。疼痛表型鉴别的重要性在于：（1）神经病理性和混合性疼痛比单纯的伤害感受性疼痛更难治疗；（2）不同的疼痛表型治疗方案不同；（3）针对疼痛发病机制的治疗效果更好。因此对IASP癌症幸存者可塑性疼痛临床分级标准的探索是有必要的，且应该注意到患者的个体差异。

编译： 徐业好  

评述： 李黛   

原始文献：

Nijs J, Lahousse A, Fernández-de-Las-Peñas C, et al. Towards precision pain medicine for pain after cancer: the Cancer Pain Phenotyping Network multidisciplinary international guidelines for pain phenotyping using nociplastic pain criteria. Br J Anaesth. 2023:S0007-0912(22)00738-3.     

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