当爹要早！Nature子刊：父亲年龄越大，恐传递更多突变基因给后代！男性最佳生育年龄是？

前段时间，#40岁的胡歌官宣当爹#的消息迅速冲上热搜，霸榜时间之久可见网友对该消息的“震惊”之情以及满满的祝福。

随着社会发展和时代变迁，当代人生娃越来越晚，像胡歌这样到40岁左右才“喜当爹”的男性不占少数。但事实上，男性同样具有「最佳生育年龄」，单从生理学角度来看“男人四十一枝花”多少有点站不住脚了。

从人类历史上来看，过去的25万年中，父亲的平均生育年龄为30.7岁；而从医学生理学领域来说，男性的最佳生育年龄被界定为27-35岁，在这个阶段的精子数量和质量都处于极佳状态。但随着年龄的增长，比如到了40-45岁才生娃，胚胎发育异常、后代健康风险则会显著升高。

近日，Nature ecology & evolution上刊登的研究显示：在包括人类在内的诸多物种中，更年长的父亲往往会遗传更多的新发突变给后代（de novo突变），背后原因是老年个体在精子发生过程中无法清除突变以及细胞突变增加。

可见“当爹要趁早”，否则遗传基因更易突变，也是对后代的不负责呢！

为了得到直观的结果，研究者收集并对比了年轻和老年雄性果蝇生殖系统的细胞图谱。具体来说，羽化后48小时内的雄性果蝇为年轻组，而25天的被认定为老年组；接着，研究者采用单细胞转录组测序（scRNA-seq）收集了果蝇睾丸中的基因数据，并使用体细胞的DNA测序作为对照，以识别生殖特有的新发突变。

其中，生殖细胞包括6种类型，包括：生殖干细胞（Germline stem cells，GSC）/早期精原细胞（Spermatogonia）、晚期精原细胞、早期精母细胞（Spermatocytes）、晚期精母细胞、早期精子细胞（Spermatid）和晚期精子细胞。

最终，研究者分别从年轻和老年果蝇中收集到13,904个和13,089个细胞来进行对比。

实验设计概述以及年轻/年老果蝇的可视化数据情况

果不其然，研究者在老年的生殖细胞中观察到了更高的突变负担，其深层原因在于老年果蝇体内的突变修复能力受损，远不如年轻个体。

事实上，从整个精子发生过程来看，年轻和老年果蝇在一开始的GSC/早期精母细胞中有着相近的突变比例，约在50%左右。

但随后分化出的生殖细胞类型出现了差异——年轻果蝇突变细胞的比例不断下降，新发突变比例在年轻晚期精子细胞中降至8%，可见年轻生殖系统自带较强的病变修复或清除突变的能力；而相反，在老年果蝇中突变负担明显升高，最终的晚期精子细胞中有40%的发生了突变。

老年果蝇表现出生殖系突变修复受损

由于在GSC/早期精母细胞阶段，年轻和年老果蝇的生殖细胞中有着相似数量的突变细胞，可见复制相关的错误并非突变发生的主要驱动因素。因此，研究者推测，两者差异源于对突变的修复能力。

为了证明这一猜想，研究者深入检测了DNA损伤修复相关的211个基因。结果发现，在GSC/早期精母细胞阶段，年轻果蝇体内有24个基因组维持基因出现了富集的现象，而老年中仅有4个。早期生殖细胞中基因组维持基因的减少，意味着在整个精子发生过程中生殖细胞DNA修复的效率会降低。

与年龄相关的基因组维持基因的差异性表达

当然，除了DNA修复基因外，在年轻果蝇体内富集的1629个基因中，富集程度最高的是“RNA聚合酶II转录”；相反，老年果蝇的细胞中仅有254个富集，多表现为“NIF/NF-kappaß信号的正向调节”。NF-kappaß信号能调节精子发生和干细胞分化相关的转录因子，如果发生错误表达，会导致非常严重的后果。

总结来说，在老年果蝇的GSC/早期精母细胞中，大量基因出现了下调，同时转录全面下调。但到了晚期阶段，老年果蝇体内的一些新发基因和转座子（又称跳跃基因）却出现了特异性富集。

不同年龄之间的富集基因数量差异

读到这儿，大家可能会有点懵：“一会儿这个基因富集，一会儿那个基因下调，但到底会带来怎样的影响呢？”

为了更直观地表现出基因失调带来的后果，研究者计算并比较了年轻和年老果蝇中dN/dS值差异。dN/dS值的数值越大，意味着正向选择占主导地位，有害突变的占比更小；该数值自然是越大越好。

结果显示，与年轻果蝇相比，老年细胞中富集的基因往往有着更低的dN/dS值。也就是说，年轻果蝇有着更强的转录和进化能力，这种快速进化的基因也给年轻生殖细胞带去较大的进化优势，有着强大的突变修复力。

不同的基因富集度

综上所述，突变负荷是突变和修复之间的平衡，但在老年群体中这一平衡被打破了，天平会更多地倾向“突变”，修复能力的下降自然会导致新发突变无法被清除，或会传递更多的突变基因给后代。至于在人体内会发生怎样的影响，还需要更多的人体试验去证实。

事实上，已有研究证实人类也是如此——先前BMJ上便有研究指出，父亲年龄越大，新生儿早产风险越高，出生体重越低，APGAR评分越低（窒息程度越高）。因此，男性“备孕”一样需要趁早，把握好“黄金生育年龄”，亦是对后代负责呢！

参考资料：

Witt, E., Langer, C.B., Svetec, N. et al. Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline. Nat Ecol Evol (2023). https://doi.org/10.1038/s41559-022-01958-x

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp