非处方碱剂提高尿液pH值和柠檬酸盐排泄：健康成人的前瞻性交叉研究

评估2种非处方碱化剂对24小时尿液参数的影响。

材料和方法

招募了十名没有肾结石病史的健康志愿者，以完成基线24小时尿液分析，并进行4天的饮食清单。然后，参与者在LithoLyte（每天20次2次）或KSPtabs（每天1次2片）上保持相同的饮食，并提交另一次24小时尿液分析。用另一种补充剂重复该过程。将尿碱参数与基线进行比较，并通过问卷调查引起副作用。

结果

与基线相比，LithoLyte摄入量导致柠檬酸盐（597-758 mg /天，P = .058），尿液pH值增加（6.46-6.66，P = .028）和尿 铵减少（41-36 mmol/天，P = .005）。KSPtabs导致柠檬酸盐（597-797毫克/天，P = .037）和尿pH值（6.46-6.86，P = .037 ）增加，铵态氮（41-34 mmol/天，P = .059）无显著降低。 比较LithoLyte和KSPtabs之间的尿液分析物没有显着差异。使用Litholyte，无副作用，轻度，中度和重度副作用分别见50%，40%，10%和0%。使用KSPtabs，比率分别为60%，20%，10%和10%。

结论

在没有肾结石病史的健康参与者中，LithoLyte和KSPtabs是有效的非处方碱补充剂，其副作用与处方柠檬酸钾相似。

编者按评语

1985年，枸橼酸钾被FDA批准用于远端肾小管性酸中毒伴钙结石、任何病因的低柠檬酸性草酸钙肾结石和伴或不伴钙结石的尿酸结石的肾结石预防。枸橼酸钾现在广泛用于单独使用或与噻嗪类或噻嗪类类似物利尿剂联合用于治疗钙肾结石。

在本期泌尿外科中，Canvasser博士等人。1比较 2 种非处方碱剂 LithoLyte 和 KSPtabs 对尿碱度以及尿酸碱谱的影响。本研究的目的是表明较便宜的非处方碱治疗将与临床实践中常用的更昂贵的可用钾片一样有效。

总的来说，这项研究做得很好;然而，由于缺乏严格的饮食控制和少数研究对象，不会得出强有力的结论。由于后一种情况，尽管尿pH值显着升高，但尿柠檬酸盐没有显着增加，并且使用LithoLyte的尿铵显着下降，相反，KSPtabs在尿柠檬酸盐和尿pH值显着升高而尿铵态氮显着下降中的作用无法完全解释。

这2种碱制剂的异质生化反应很大程度上是由于2种产品输送的碱量不同。两种制剂提供的碱相差2.9 mEq/天。因此，这种差异除了缺乏饮食控制和样本量小外，对结果产生了很大的影响，需要在未来进行全面研究。此外，LithoLyte和KSPtabs的尿钾没有显着变化，表明缺乏对药物的依从性或由于腹泻钾丢失。

关于副作用，这些制剂以及Ettinger等人先前在复发性草酸钙结石形成者中的研究。2和巴塞洛等人在低柠檬酸钙结石形成者，3表现出类似的轻微胃肠道副作用，包括轻度恶心、上腹部疼痛或腹胀。尽管埃廷格和巴塞罗研究中使用的碱剂量高于这项研究1分别使用 63 mEq/天的柠檬酸镁钾和 45 mEq/天的柠檬酸钾。因此，本研究无法得出明确的结论，即LithoLyte和KSPtabs补充剂将对胃肠道不良反应提供更多的保护作用。

必须承认，这是开发肾结石形成的非处方碱疗法的第一步，涉及副作用、耐受性和成本。

然而，由于在利用这些替代的非处方碱补充剂的代谢方案下的综合研究设计中的不足，必须在肾结石形成人群中进行，以克服本研究的局限性。我觉得直到那个时候 AUA 准则4建议将枸橼酸钾作为肾结石形成者的主要碱性治疗，泌尿科医生和肾脏科医生必须参与该人群的管理和护理。

作者回复

我们感谢社论作者对这份手稿的深思熟虑的批评。这项研究的目的不是要证明这些非处方替代品与柠檬酸钾一样有效;我们没有关于柠檬酸钾的对照组。相反，我们测试了这些常用的碱补充剂是否真的改变了健康受试者的尿液参数。

由于柠檬酸钾成本、副作用、药丸大小和/或对“自然”方法的渴望，在线购物使患者能够寻找替代疗法。虽然存在数十种选择，但腔内泌尿学界需要研究这些疗法，以便患者能够根据科学而不是星级评定和在线评论选择有效的选择。

在小样本量中研究碱替代品并不新鲜。2例患者给予<>L柠檬水，尿枸橼酸盐有显著改善，1这仍然是最常用的辅助疗法之一。对 1 名代谢饮食受试者进行了研究，表明与柠檬水相比，橙汁是一种更好的碱。28名患者证明了由于高苹果酸摄入量的碱效应而消耗椰子水的好处。3当然，我们的10名受试者研究在自我控制饮食的补充剂之间有不同的碱负荷是一个限制。虽然我们没有直接比较一种补充剂与另一种补充剂，但我们选择保持相似的给药频率，以确保在碱负荷下保持一致性。此外，鉴于与纯柠檬酸钾相比，这些制剂的柠檬酸钾含量较低，我们可能不会看到强烈的尿钾反应。任何开始碱疗的患者都应通过 1 小时尿液检查进行监测，以确保疗效。我们将进一步研究高危研究人群中的 24 小时尿液参数。

我们感谢UT西南大学Charles and Jane Pak矿物质代谢和临床研究中心的Sakhaee博士等人，他们在肾结石病理生理学和预防方面的工作是我们大部分工作的基础。继续开发用于预防肾结石的产品，其中许多是在我们自己的社区内。作为预防性治疗的管理者，我们需要研究和批评这些选择，以便更好地指导我们的患者。

尿柠檬酸盐是肾结石的有效抑制剂1;枸橼酸尿症是复发性结石前者的常见异常。2美国泌尿外科协会 （AUA） 指南特别推荐在低柠檬酸钙结石形成剂、尿酸结石形成器和胱氨酸结石形成者中使用枸橼酸钾进行尿碱化。3这是基于泌尿参数的显着改善，以及复发性结石病风险的降低。4

然而，对处方的柠檬酸钾治疗依从性较差。5一些患者会出现明显的胃肠道副作用，使他们无法耐受药物。6此外，处方柠檬酸钾的成本以及药丸的大小对于某些患者来说可能令人望而却步。

最近，患者更多地获得了替代的非处方碱制剂。7这些通常含有钠和钾碱盐的各种组合， 虽然这些补充剂的功效是未知的.我们的目标是评估两种非处方碱化剂对没有肾结石病史的健康成年人24小时尿液参数的影响。

材料和方法

我们对2种用于提高尿液pH值和柠檬酸盐排泄的非处方碱补充剂进行了一项前瞻性交叉研究。在研究开始之前获得了机构审查委员会的批准（范德比尔特IRB 191141）。共招募10名无肾结石病史的健康成人，并取得知情同意。

非处方补充剂

以下两种补充剂是根据患者服用的最常见的非处方碱化补充剂选择的，如我们之前的综述所确定的。7

LithoLyte是一种无味粉末，含有柠檬酸钾（200 mg = 4.5 mEq）、柠檬酸镁（30 mg = 2.5 mEq）和碳酸氢钠（60 mg = 3.5 mEq），配制成单独的 10 mEq 包。参与者将2包溶解在16盎司水中，并根据制造商的建议每天摄入2次。

KSPtabs是泡腾片，含有维生素B6（7.5毫克），柠檬酸镁/氧化物（64毫克= 5毫当量），碳酸氢钠和/或碳酸盐（170毫克= 5毫当量）以及柠檬酸钾和/或碳酸氢盐（160毫克= 5毫当量），每片总共15毫当量碱。每片剂溶解在 16 盎司水中，根据制造商的建议每天摄入 2 或 3 次。在这项研究中，参与者每天服用 1 次 2 片。

我们维持“每天2次”，以与补充剂消费保持一致，尽管碱剂量不同，因为与中午第三剂可能不一致。

24小时尿液收集

参与者总共收集了三次24小时尿液收集，并在整个研究过程中控制了自己的饮食。在完成4天的饮食清单时，每个参与者从第24天开始收集基线1小时尿液分析（尿液4）。然后，在至少 3 天的清除期后，参与者以 1：1 的比例随机分配，按照相同的饮食清单开始 LithoLyte 或 KSPtabs，并从第 24 天（尿液 4）开始收集另一个 2 小时尿液分析。在至少3天的另一次冲洗后，用另一种补充剂（尿液3）重复该过程。所有24小时尿液收集均在家中进行，并通过Litholink公司（LabCorp，芝加哥，伊利诺伊州）进行分析。参与者对每个收集的结果不知情，直到研究完成后。

不良事件

不良事件根据不良事件通用术语标准v5.0进行评估，8重点是一般和胃肠道疾病。参与者在服用每种补充剂后完成不良事件调查。此外，参与者被问及他们是否愿意忍受长期摄入补充剂.

统计分析

使用IBM SPSS版本22（Armonk，纽约）执行统计分析。比较三个集合之间每个参与者的尿肌酐值以确定变异系数。在每个集合的10名参与者中计算碱化指标（尿柠檬酸盐，pH，铵，钠和钾）的尿液分析中值：基线，LithoLyte和KSPtabs。使用Wilcoxon符号秩测试比较基线和LithoLyte，基线和KSPtabs以及LithoLyte和KSPtabs之间的值。统计学显著性水平设定为P <.05。

结果

男性6例，女性4例既往无肾结石病史，平均年龄37岁，平均体重指数23.1 kg/m2.尿肌酐的平均变异系数为9.2%（标准差4.3%）。没有受试者退出研究。

表1显示了基线收集期间以及参与者摄入LithoLyte和KSPtabs时的24小时尿液中位数值。与基线相比，当参与者食用石质电解质时，尿液pH值增加（6.46-6.66，P = .028），尿铵减少（41-36 mmol/天，P = .005）（图1）。 注意到柠檬酸盐（597-758毫克/天，P = .058）和钾（79-97毫摩尔/天，P = .09）的无显着 增加，钙（193-171毫克/天，P = .2）的无显着减少。

表 1.基线、LithoLyte 和 KSPtabs 集合的 24 小时尿液分析值中位数。

四分位距，四分位距;SS，过饱和度;CaOx，草酸钙;钙磷，磷酸钙。P 值表示与基线的比较。粗体表示显著性水平（P < 0.05）。

图1

与基线相比，当参与者食用KSPtabs时，柠檬酸盐（597-797毫克/天，P = .037）， 尿液pH值（6.46-6.86，P = .037）（图1）增加，钙减少（193-120毫克/天，P = .009）。 还注意到铵（41-34毫摩尔/天，P = .059） 和稳定的钾水平（79-80毫摩尔/天，P = .4）的无显着降低。比较LithoLyte和KSPtabs补充剂之间的尿液分析物没有显着差异（均P >.09）。草酸钙的过饱和度显着改善 （SS CaOx） 和尿酸 （SS 尿酸） 两种补充剂.

两种补充剂均报告了副作用（表2）。使用LithoLyte，5名（50%）参与者没有一般或胃肠道副作用。4名（40%）受试者报告了轻微的副作用，最常见的是腹泻、消化不良和腹胀。一名受试者（10%）有中度副作用，伴有痉挛、腹胀和腹痛。没有参与者出现严重的副作用或早期停止补充石碱剂。总体而言，3名参与者（30%）不同意或强烈不同意必须无限期服用LithoLyte的情况，而其余7名参与者（70%）持中立或同意态度。使用KSPtabs，6名受试者（60%）没有注意到一般或胃肠道副作用。两名（20%）受试者症状轻微，最常见的是腹胀、腹泻和消化不良。一名受试者（10%）有中度腹胀，1名（10%）有严重的腹部绞痛。没有参与者提前停止补充KSPtabs。总体而言，3名参与者（30%）不同意或强烈不同意理论上无限期地服用KSPtabs，而其余7名参与者（70%）是中立或同意的。

表 2.LithoLyte和KSPtabs的副作用概况。

值表示在所列严重程度下经历各种副作用的参与者人数。阴影区域不是调查中的一个选项。

讨论

在这项非处方LithoLyte和KSPtabs补充剂的前瞻性研究中，我们证明了由于碱负荷增加而导致的24小时尿液参数改善。具体而言，LithoLyte与尿pH值显着增加和尿氨降低有关，而KSPtabs与尿柠檬酸盐和尿pH值显着增加以及尿钙降低有关。结果， 两种补充剂都显示出 SS CaOx 和 SS 尿酸的显着改善.

尿柠檬酸盐通过直接与钙络合，并通过与草酸钙表面结合以防止晶体团聚，是钙结石形成的有效抑制剂。1虽然柠檬酸盐在血清中自由循环，但尿柠檬酸盐的量直接反映了一个人的酸碱状态。随着酸中毒或酸负荷，柠檬酸盐优先以二价形式从尿液中重吸收。在碱负荷下，柠檬酸盐呈三价形式，不能被重吸收，因此通过尿液排泄量较高。9

摄入性碱对于预防低柠檬酸血症钙结石形成者的肾结石至关重要。当给予柠檬酸钾时，结石复发的风险降低 75%。4虽然 AUA 指南特别推荐使用柠檬酸钾，但据信只有 8%-10% 的摄入柠檬酸钾作为体内非代谢的柠檬酸钾直接排泄。大多数通过柠檬酸循环转化为碳酸氢盐。10因此，对于不想或不能耐受枸橼酸钾的患者，可以考虑使用其他碱盐。

有 4 项关于柠檬酸碱的前瞻性、随机、安慰剂对照试验在指南中经常被引用3和系统评价。4尽管所有这些研究都是在肾结石患者中进行的，但由于碱盐、剂量和基线尿柠檬酸盐水平不同，尿柠檬酸盐改善存在显着差异。6,11、12、13 Ettinger等人给予63mEq钾镁对复发性草酸钙结石形成者3年，并报告尿柠檬酸从31增加到587mg/天增加769%（P <.05）。6他们的基线尿柠檬酸盐水平与我们的基线597毫克/天最一致。同样，LithoLyte（27-34毫克/天，P = .597）和KSPtabs（758-06毫克/天，P = .597）分别改善了797%和04 %。可以想象，这些影响是剂量依赖性的，更高的剂量可能会导致更大的改善。

其余3项研究的基线尿柠檬酸盐水平均较低，范围为235至365毫克/天，治疗组的增加更为明显。Barcelo等人给予低柠檬酸钙结石形成者的平均柠檬酸钾45 mEq，并报告从74毫克/天增加到365毫克/天增加了634%。11在给予39 mEq的81例患者中，尿枸橼酸盐从56增加到259 mg/d，增加了405%（P = .007）。12在给予46 mEq /天的60例患者中，低柠檬酸血症患者从123 mg/天增加到235 mg/天，525%，正常枸橼酸患者从109增加到344 mg /天增加了719%。13

先前的动物研究表明，服用柠檬酸钾时具有低钙尿作用。14这是由于肠道和尿钙的直接结合，以及通过骨吸收减少和肾钙重吸收增加间接加班而假设的。然而，在前面提到的碱试验中没有看到这种效果。Ettinger及其同事在给予柠檬酸钾镁（237mg-225mg，P >.05）时显示尿钙没有显着改善，6而其余研究没有报告钙值。11， 12， 13 在我们的研究中，LithoLyte和KSPtabs补充剂都降低了尿钙（分别为193毫克-171毫克和120毫克），但只有KSPtabs显示出显着改善（P = .009）。这可能是由于尿柠檬酸盐水平较高（797毫克），高于前面提到的任何碱试验。

碱负荷也有利于尿酸和胱氨酸结石形成者。3尿酸结晶溶解度对pH敏感;尿液pH值低于pKa的5.35会增加结晶，而尿液pH值高于pKa会增加溶解度。15胱氨酸的pKa为8.3，16虽然将尿液pH值提高到该水平以上是不可能的，但较高的尿液pH值为7.0-7.5有利于减少胱氨酸结晶。17LithoLyte和KSPtabs均显示尿液pH值分别从6.46显著增加到6.66（P =.03）和6.86（P =.04）。这与Ettinger等人先前提到的研究中尿液pH值的增加一致（6.01-6.29，P = .08）。6和巴塞罗等人（5.4-6.4）。11此外，有效的补充碱应减少肾氨生成。受试者使用LithoLyte的尿铵显着减少（41.4-36.2毫摩尔/天，P = .005），使用 KSPtabs的尿铵没有显着减少（41.4-34.4毫摩尔/天，P = .06）。Ettinger及其同事先前也报道过柠檬酸钾镁（38-28 mmol/天，P <.001）也发生这种情况。6

有人担心患者对处方碱疗法的依从性。停药的原因可能包括副作用、成本和/或药丸大小。在一项回顾性研究中，52 名患者在 5.6 年内服用枸橼酸钠钾，只有 62% 的患者坚持服药。5同样，Barcelo及其同事指出，只有58%的患者符合柠檬酸钾方案。11在我们对一个小队列的短期研究中，70%的参与者是中立的，或者同意无限期地继续使用LithoLyte或KSPtabs。然而，应该注意的是，这些是健康的志愿者，在治疗结石病的患者中，继续补充的动机可能更高。

常规告知患者处方碱柠檬酸盐的胃肠道副作用的已知风险。Barcelo及其同事报告说，持续服用药物的患者中有17%（3/18）出现轻度恶心，上腹部疼痛或腹胀。11Ettinger等人报告说，42%的患者有新的或恶化的胃肠道症状，26%的患者指出这些不仅仅是轻微的变化。6同样，在我们的短期研究中，高达40%的参与者注意到这两种补充剂都有令人烦恼的副作用。虽然长期耐受性尚不清楚，但这可能反映了许多形式的补充碱，当给予足够量时，可引起显着比例的患者胃肠道不适。

较高的社会经济地位与药物依从性有关，18也许是由于药物的前期成本。对于某些患者来说，处方柠檬酸钾可能非常昂贵。LithoLyte 2 mEq 剂量的成本约为 00.40 美元/天，而 KSPtabs 约为 2.60-3.90 美元/天，具体取决于每日剂量。与基于患者处方药计划和共付额的处方柠檬酸钾相比，这两者都可以节省 50% 以上。7

虽然不太常见，但处方柠檬酸钾药丸的大小对一些患者来说可能是个问题。Ettinger等人报告说，11%的患者由于无法吞咽大药丸而停止了研究。6液体和泡腾形式的处方碱都很难找到，甚至可能更昂贵。这可能会使LithoLyte和KSPtabs更具吸引力。

我们的研究有多个值得注意的局限性。首先，这是在没有已知肾结石病史的健康成年人中进行的。虽然这些发现可能无法推广到肾结石病患者或枸橼酸尿症患者，但根据补充剂的作用机制，可能有类似的益处。其次，这些补充剂对结石复发的疗效尚不清楚。第三，参与者保持自己的饮食作为对照。尽管收集之间显示出一致性，但这本质上不如严格一致的代谢研究饮食严格。第四，参与者对他们正在服用的补充剂类型没有盲目。这可能会引入有关副作用和/或饮食变化的偏见。最后，样本量可能不足以检测所有尿液参数的统计学显着差异。

尽管存在这些限制，但我们已经表明，非处方LithoLyte和KSPtabs是一小群健康成年人的有效碱补充剂。耐受性似乎与处方枸橼酸钾相似;给予这些补充剂的患者仍应密切监测副作用.有必要对结石形成人群进行进一步研究，以评估对泌尿参数的影响，以及可能减少结石复发。

结论

非处方LithoLyte和KSPtabs是有效的碱补充剂，具有与处方柠檬酸钾相似的副作用。对于无法负担或耐受处方药或希望非处方药的复发性肾结石病患者来说，这些补充剂可能是更好的选择。

Canvasser NE, Rivera M, Bechis SK, Ingimarsson J, Knoedler J, Stern K, Stoughton CL, Wollin D, Borofsky M, Bhojani N, Tayeb ME, Kamphuis G, Leavitt D, Hsi RS, Scotland KB. Over-the-Counter Alkali Agents to Raise Urine pH and Citrate Excretion: A Prospective Crossover Study in Healthy Adults. Urology. 2022 Oct;168:72-78. doi: 10.1016/j.urology.2022.05.049. Epub 2022 Jul 16. PMID: 35843354.