神经病学综合征：Lance-Adams综合征研究进展

Lance-Adams综合征（Lance-Adamssyndrome，LAS）是发生在脑缺血缺氧后的一种罕见神经系统疾病，以肌阵挛为临床特征。 近年来随着大众心肺复苏术的普及、急救能力和重症监护水平的提高，越来越多的患者在心脏骤停事件中存活下来，脑缺氧后发生Lance-Adams综合征的机率也逐渐升高，提高对该病认识、及早诊断、正确治疗，可明显改善患者的生活质量。

1963年Lance和Adams在《Brain》上首先报道了4例心肺复苏术后患者在意识恢复后出现动作性肌阵挛，这种肌阵挛有别于普通的癫痫肌阵挛，表现为突然、短暂、电击样抽搐、发作频繁、诱因多、治疗难，始称Lance-Adams综合征（LAS）。自此以后陆续有不少病例报道，各种缺氧事件如心搏骤停、哮喘、窒息、麻醉意外、自缢、溺水、心脏病、脑损伤及中毒等导致脑缺血缺氧后均可引起。迄今为止，此类病例全球范围内文献报道约200例。本研究复习相关文献，对该疾病的发病机制、临床特点、鉴别诊断、临床治疗及预后等作一综述。

（引自：Wijdicks EFM. Looking Back at the Lance-Adams Syndrome: Uncommon and Unalike. Neurocrit Care. 2022 Feb 8. Epub ahead of print. ）

一、发病机制

各种原因导致的心跳呼吸骤停和大脑缺氧均可发生LAS，但它的病理生理机制迄今尚未明确。目前的文献报道中缺氧的主要原因是麻醉和手术意外引起的呼吸停止，部分LAS病例报道发生在心搏骤停、哮喘、窒息、麻醉意外、自缢、溺水、心脏病、脑损伤及中毒等导致脑缺血缺氧后。

1.1缺氧性脑损伤及神经元网络重构

LAS患者的尸检显示中脑导水管周围灰质、滑车上核、中脑灰质外侧亚核、楔形核和皮下核中有星形细胞突起，丘脑、纹状体、乳腺体和脑干中缝核神经元丢失，病理学上的差异可能与缺氧的病因或综合征的持续时间有关。在尸检中也发现大脑皮质、丘脑和下丘脑核的神经元弥漫性变性，这些变性与缺血性疾病相似，部分神经元胞浆内包涵体用PAS法染色很容易与Lafora小体区分开来，但对于LAS发展至关重要的区域仍然未知。据报道LAS患者的昏迷时间和缺氧损伤严重程度存在很大的差异。2015年的一项研究发现脑功能损伤较轻的患者容易发生LAS；Freund等发现呼吸骤停比心跳骤停造成的脑缺氧性损害更容易发生LAS，但目前还没有评分系统来预测哪些在缺氧性脑损伤中存活的患者最终发展为LAS。Aleksandra等通过脑电图及磁共振波谱技术长期观察1例有支气管哮喘病史在心脏骤停（CA）后发生LAS的女性患者，结果发现由于脑的可塑性，LAS患者神经元网络在缺氧后发生了永久性突触重构。

1.2神经递质改变

血清素5-羟色胺（5-TH）的缺乏参与LAS的发病并在发病中起主要作用，其复杂的机制造成神经网络的永久性改变，造成LAS的发生，5-HT主要存在于中脑下部及桥脑上部，而此部位正位于红核-下橄榄核-齿状核三角（格莫三角），因此推测缺氧性肌阵挛可能与该部位的5-HT水平降低有关。下橄榄核是造成节律性肌阵挛出现的主要部位，来自于脑干的5-HT通过突触后的5-HT受体进行介导，作用于下橄榄核，降低了阈值钙离子电导的数量，从而抑制其节律性的发放，一旦下橄榄核内缺乏5-HT，其神经元将长时间处于易激状态，并在此基础上产生持续的节律性冲动。Welsh等研究发现GABA的A受体也参与缺氧后肌阵挛的发病机制，Matsumoto报道同时补充上述2种递质可抑制缺氧后肌阵挛，证实两种递质的缺乏与LAS发病相关。

1.3相关假说

LAS患者缺氧后肌阵挛可能来自多个部位，如小脑皮质、齿状核，顶盖前区，脑干下部，脊髓，大脑皮层。因此，诞生了如下假说：（1）皮层异常放电学说；（2）小脑-脑干、丘脑-皮质环路异常学说；（3）神经递质失调学说。

二、临床特点

2.1临床表现

通常LAS患者的肌阵挛在缺氧发作后数天或数周甚至数年出现，也有在缺氧发生后数小时发作称为早期LAS。肌阵挛是最常见的临床特征，它严重影响日常生活并损害生活质量，其特征是肌阵挛发生在肌肉活动时（“动作肌阵挛”）或甚至有意向（“意向性肌阵挛”）期间加重，在某些情况下肌阵挛是由感觉刺激如触觉或声音（反射性肌阵挛）或焦虑引起的。肌阵挛发作具有姿势性、意向性、反射性肌阵挛的特点，有时是维持一定姿势的单肢肌阵挛，也可表现为除了眼肌以外的全身性发作，而发作时无意识障碍。有的肌阵挛也可出现在下肢，表现为姿势性张力下降。其他特征如构音困难、吞咽困难、癫痫发作、认知缺陷和步态功能障碍也会在LAS患者中出现。构音障碍和共济失调可能随着时间的推移而改善，但肌阵挛会持续终生，极罕见的患者肌阵挛完全消退。

2.2影像学表现

颅脑影像学的损害并不严重，大多数患者无特异性病变，常规磁共振图像可能仅呈现弥漫性脑萎缩。2013年发表的一份报告提到了小脑和丘脑的早期和短暂的弥散受限，20d后复查磁共振成像（MRI）时这种弥散受限就消失了；另1个病例显示豆状核和脑室旁区域有短暂异常。磁共振波谱（MRS）发现在正常的扣带回后部皮质以及顶叶白质区域中NAA/Cr比值降低，NAA/Cr比值的降低表明扣带回后部和白质内的神经元活动减少，这证实与缺氧性脑损伤有关；皮质性肌阵挛与扣带回内NAA/Cr比值的降低有关。也有人报道在心跳呼吸停止后女性海马中测量的NAA峰值降低；功能MRI显示丘脑腹外侧和脑桥被盖区葡萄糖代谢增高；休息功能磁共振成像（rs-fMRI）显示LAS患者不同皮质区域之间的功能联系增强；脑单光子发射计算机断层扫描显示基底节、额叶、顶叶和左颞叶灌注减少；F18-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描显示同一患者双侧额叶葡萄糖代谢减少；MRS显示海马神经元丢失。

图2：MRI可见弥漫性大脑和小脑萎缩，侧脑室和第三脑室扩大，双侧枕叶和顶叶、基底节、皮质脊髓束和导水管周围灰质T2/FLAIR高信号；

（引自：Yeniay Süt N, Yıldırım M, Bektaş Ö, Kendirli T, Teber S. A Case of Multidrug-Resistant Lance-Adams Syndrome Successfully Treated With Phenobarbital. Clin Neuropharmacol. 2023 Jan-Feb 01;46(1):34-37.）

2.3神经电生理表现

运动神经生理学研究在确定LAS肌阵挛的发生机制和解剖定位非常有用，可以将LAS肌阵挛可分为皮质性、皮质下性（含脑干性）、脊髓性亚型。肌阵挛发作期脑电图可以表现正常，也可出现特征性脑电图表现（多棘慢复合波）。约半数患者常合并痫性发作，脑电图检查多呈多源多灶性损害，且约半数可见痫性放电，发作时脑电图检查可见到棘波、多棘波、尖波及棘慢复合波、尖慢复合波。伴有严重神经元损害的患者脑电图是可变的，通常会显示出广泛的尖峰和多棘或突发抑制模式的爆发。部分患者在多模态诱发电位中发现有半球形不对称性。视觉诱发电位的P100潜伏期双侧延长以右侧更多；脑干听觉诱发电位的波间延迟III-V，I-V两侧之间存在轻微差异，右侧较长；所有来自正中神经的体感诱发电位参数均在正常范围内。部分患者肌电图检查可发现受累肌肉出现短暂的爆发活动。

三、鉴别诊断

3.1不同解剖亚型肌阵挛的鉴别

见表1。

3.2肌阵挛癫痫与Lance-Adams综合征的鉴别诊断

见表2。

3.3肌阵挛癫痫持续状态与Lance-Adams综合征的鉴别

见表3。

3.4早期LAS与肌阵挛癫痫持续状态的鉴别

患者在心脏骤停后48h内出现癫痫样脑电图，并在96h内出现全身性肌阵挛，保留有诱发电位和脑干反射，称为早期LAS。这类患者的意识并未恢复或者通常在使用高剂量、广谱抗癫痫药物（包括异丙酚和咪达唑仑）治疗而使意识恢复被延迟。早期LAS患者具有特定脑电图特征，可与肌阵挛状态鉴别：在爆发抑制背景中与肌阵挛同步出现的高幅多棘波提示肌阵挛癫痫持续状态，预后不佳，而在连续背景中与肌阵挛同步出现的慢波放电提示LAS，预后相对良好。

（引自：Yeniay Süt N, Yıldırım M, Bektaş Ö, Kendirli T, Teber S. A Case of Multidrug-Resistant Lance-Adams Syndrome Successfully Treated With Phenobarbital. Clin Neuropharmacol. 2023 Jan-Feb 01;46(1):34-37.）

四、治疗

4.1药物治疗

Lance-Adams综合征主要是提高患者的5-HT水平，丙戊酸钠、左乙拉西坦和氯硝西泮作为治疗抗癫痫的一线药物，能够切实提高患者脑内5-HT水平，因此被认为是治疗Lance-Adams综合征的首选药物，且推荐联合用药。吡拉西坦是一种新型促思维记忆药，可在一定程度上改善肌阵挛，但是至今仍未在美国获得许可，但与吡拉西坦化学结构相关的左乙拉西坦可以明显改善与LAS相关的肌阵挛。有文献报道乙醇、左旋多巴、氟西汀、巴氯芬、羟丁酸钠等对LAS治疗也有一定疗效；对于难治性肌阵挛有人使用鞘内注射巴氯芬和异氟醚取得成功的报道。Zivkovic等报道，有时使用控制肌阵挛的药物（如卡马西平、苯妥英钠等）反而触发肌阵挛发作，但机制不清。根据不同部位来源的肌阵挛，药物治疗选择见表4。

4.2深部脑部刺激治疗

对于部分难治性病例，实施深部脑部刺激手术取得了一些令人鼓舞的效果，但这仅在少数病例中开展，并且目前仍处于实验阶段。有关深部脑部刺激手术的进一步研究将有望证实其有效性并阐明其首选刺激部位。

五、预后

绝大多数Lance-Adams综合征患者随着时间的延长，症状均有不同程度的改善，甚至生活可完全自理。该病的远期预后较好，多数患者在几年后肌阵挛会显著缓解或遗留轻度神经功能缺损。

来源：神经病学俱乐部

作者：徐海波 肖会梅 向建君 王涛（重庆市潼南区中医院）

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