文献速递丨痔切除术后局部浸润HYR-PB21(一种布比卡因缓释制剂)提供镇痛并减少阿片类药物的需求:一项随机对照试验

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01 研究背景

术后疼痛是住院和门诊手术后最常见的主诉之一，高达66%的住院手术患者在出院时出现中度至重度疼痛。痔切除术引起的长期剧烈术后疼痛是与患者愈合、功能恢复及住院费用有关的关键不利因素。因此，需要有效和适当的方法来控制术后疼痛，从而缩短住院时间，提高局部手术患者的生活质量。局部麻醉避免非甾体抗炎药和阿片类药物的副作用，已广泛用于治疗急性术后疼痛。

常用的局部麻醉方法

表面麻醉：将穿透能力强的局麻药用于局部黏膜表面，使其透过黏膜下神经末梢而产生局部麻醉作用；

局部浸润麻醉：将局麻药注射于手术部位的组织内，分层阻滞组织中的神经末梢而产生的麻醉作用；

静脉局部麻醉：肢体近端上止血带，从远端静脉注入局麻药以阻滞止血带以下部位的麻醉方法。

周围神经阻滞：将局麻药注射于躯干或四肢的神经干、神经丛或神经节旁，暂时阻断该神经的传导功能，使受该神经支配的区域产生麻醉作用；

常用局麻药的作用机制

局麻药作用机制的学说较多，目前公认的是局麻药阻滞神经细胞膜上的电压门控钠通道，使Na+在其作用期间内不能进入细胞内，抑制膜兴奋性，发生传导阻滞，产生局麻作用。最近研究提示钾通道和钙通道可能也参与了局麻药的作用机制。

布比卡因缓释剂缓慢地将活性成分，即布比卡因分子溶解到注射部位，以实现长效局部麻醉。

布比卡因脂质体注射混悬液：包含13.3mg/mL布比卡因，用于直接注射至手术部位以帮助控制术后疼痛;

盐酸布比卡因海绵植入剂：用于成人腹股沟疝开放修补术后放置于手术部位产生24小时的术后镇痛。

布比卡因凝胶溶液：在关节镜下进行肩峰下减压手术后72h的镇痛。

布比卡因/美洛昔康缓释液：是布比卡因和美洛昔康的固定剂量组合，比例为33：1。在成人患者进行拇囊炎切除术、开放性腹股沟疝修补术、全膝关节置换术后，对手术区域软组织或关节周围进行滴注，产生长达72h的术后镇痛作用。

注射用HYR-PB21，是由合肥合源药业有限公司研制的长效局部麻醉用混悬注射剂，在2020年上半年以化药2.1类注册申报，是布比卡因和帕莫酸按摩尔比2：1形成的复合物，是布比卡因缓释新剂型。与盐酸布比卡因相比，HYR-PB21长时间局麻作用源于其独特的物理化学性质，即在模拟体液中的极低溶解度(溶解度≈0.25mM (0.072mg/mL)，约为盐酸布比卡因溶解度(≈40mg/mL)的0.2%。微米大小的晶体颗粒贮库加上极低的溶解度使布比卡因在HYR- PB21注射液局部释放时间延长。

动物研究表明，与等效剂量的盐酸布比卡因或脂质体布比卡因相比，HYR-PB21-LA可发挥剂量依赖性的、持久的、可恢复的局部麻醉作用，并且具有更安全的药代动力学特征(在相似的曲线下面积[AUC]处，血浆布比卡因Cmax较低)，与等效剂量盐酸布比卡因或脂质体布比卡因相比，具有相当的局部毒性。可被用作一种更有效的长期局部麻醉来控制人类手术后疼痛。然而，需要进一步的临床试验来评价其临床疗效和临床安全性。

以前没有评估痔切除术后患者使用HYR-PB21进行局部浸润镇痛的临床研究。作者进行这项试验以研究痔切除术后HYR-PB21局部浸润镇痛的有效性和安全性。

02   研究设计

03 统计分析

04 研究结果

05 思考讨论  

这是第一项研究HYR-PB21局部浸润镇痛在痔切除术后患者中的疗效的临床试验。与之前动物研究结果一致，在接受痔切除术的患者中也观察到局部浸润HYR-PB21产生的长效术后镇痛。与75mg盐酸布比卡因组相比，手术结束时局部浸润单剂量HYRPB-21 300mg改善了成年患者痔切除术后疼痛缓解的效果，受试者的累积NRS疼痛评分显著降低。这些结果与先前痔切除术、疝修补术、拇囊切除术及初级全膝关节置换术的患者局部浸润布比卡因其他缓释局部麻醉制剂的研究结果一致。

与盐酸布比卡因 75mg组相比，HYR-PB21 300mg组和150mg组接受补救药物的受试者比例明显下降，术后72h阿片类药物负担明显减轻(分别为8.3%和37.5% vs 69.6%)，阿片类药物总消耗量较低。

在接受痔切除术的患者中，单剂量的HYR-PB21局部浸润（剂量范围为150-300 mg）耐受性良好。HYR-PB21组的TEAE总发生率与盐酸布比卡因组相似，这些TEAE的严重程度为轻度至中度，且恢复迅速。但还需要进一步进行更大样本量的临床试验，以确认这种新型局部麻醉制剂在术后镇痛中的临床作用和安全性。

局限性

相对较小的样本量和严格的纳排标准影响将本研究结果推广到接受痔疮切除术的真实人群；

为减少频繁采血对疼痛数据收集的影响，本次探索性剂量范围研究中未包括药代动力学研究，药物动力学和药效学的关系无法评估；

思考

1. 该试验临床分期为几期？样本量如何确定？

2. 为什么纳入标准里限定BMI 19-30kg/m2还要分别对男女性体重单独作出限制？

3. 为什么选择150mg和300mg这两个剂量的HYR-PB21作为试验组？

4. 若把对照组换成布比卡因配伍1：200000肾上腺素是否合理？

5. 为什么作者在结果以及讨论里面丝毫没有提及患者术后镇痛满意度这个次要结局的情况？

6. 临床试验中常用阿片类药物消耗量作为主要结局指标，为什么本试验中主要结局指标选用术后72h累积疼痛强度评分？

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编辑：Michel.米萱

校对：MiLu.米鹭