2022ASH华西之声 | 突破桎梏，勇攀高峰：血液肿瘤治疗

编者按2022年12月10日-13日，第64届美国血液学年会（ASH）在美国路易斯安那州新奥尔良市以“线上+线下”的形式隆重召开。四川大学华西医院血液团队聚焦血液肿瘤治疗新探索，其最新临床、转化、基础研究成果被遴选为2022ASH大会壁报交流。现CCMTV·血液频道将其研究整理为“临床研究篇”、“预测模型篇”、“临床前研究篇”，邀请各研究第一作者及权威专家进行解读与点评。本“临床研究篇”特邀请第一作者王婕博士、唐文娇博士进行研究解读，同时邀请牛挺教授、朱焕玲教授进行点评。

甲磺酸普依司他，一种独特的强效和选择性的HDAC I和IIb抑制剂，治疗复发或难治性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的安全性和剂量爬坡的I期临床研究

第一作者解读·王婕博士

研究背景：甲磺酸普依司他（Purinostat Mesylate，PM）是一种新型I类和IIb类高选择性HDAC抑制剂，前期药效学和安全性评价证实，PM优于已上市同类药物的抗肿瘤活性，且毒副作用更低。由四川大学华西医院血液内科牛挺教授牵头，在四川大学华西医院和贵州医科大学附属医院开展了PM单药治疗复发或难治性（RR）淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）的I期临床试验。

研究目的：确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量（RP2D）、评估安全性、药代动力学和探索初步疗效。

研究方法：纳入RR淋巴瘤和RR MM成年受试者，采用改良费氏法“3+3”剂量递增方案进行剂量爬坡，试验分三个阶段进行：单次给药（D1）、多次给药（D8、11、15）、延续给药（21天周期的D1、4、8、11给药）。

研究结果：该试验已于2022年8月完成受试者入组，纳入RR淋巴瘤受试者18例，RR MM受试者11例，剂量递增至方案设定的最大剂量15mg/m2，MTD尚未达到。大多数不良事件（AEs）为1~2级，观察或对症处理后可以恢复。最常见的3级或4级AEs是血小板减少和中性粒细胞减少，尚未观察到剂量限制性毒性（DLT），29例受试者均可评估。11例RR MM的疾病控制率（DCR）为72.7%，8例受试者在第一周期用药后病情稳定（SD），进入第三阶段，最长延续给药6个周期，其中1例获得微小缓解（MR）。

18例RR淋巴瘤受试者中，11例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中有7例获得了缓解（4例完全缓解[CR]，3例部分缓解[PR]），3例受试者在第3周期治疗后即获得CR。值得注意的是，1例双表达DLBCL在第3周期治疗后达到PR，在第5周期治疗后获得CR，该受试者既往接受过2线治疗，并且曾使用西达本胺治疗无效。RR DLBCL受试者的ORR为63.6%（7/11），DCR为72.7%（8/11）。在其他类型淋巴瘤受试者中，4例RR滤泡性淋巴瘤中，2例也获得了治疗反应（第1周期治疗后获得MR和第4周期治疗后获PR）。1例外周T细胞淋巴瘤非特指型在接受4线治疗（包括西达本胺联合化疗、以及自体造血干细胞移植）后复发，在PM单药治疗1个周期后即获得PR。至今为止，仍有3例受试者在接受治疗。

结论和展望：PM治疗复发或难治性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的剂量递增I期临床试验显示出良好的安全性以及初步疗效，尤其是DLBCL受试者获得了较好的缓解率。四川大学华西医院血液内科联合上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科牵头国内30家中心，已经启动PM治疗复发或难治性DLBCL的有效性和安全性的开放性、多中心II期临床试验，有望尽快完成多中心临床试验，且在未来上市后惠及更多目前临床上未被满足需求的复发或难治性淋巴瘤患者。

牛挺教授点评

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）是表观遗传学领域用于肿瘤临床研究最成功的一类靶点，靶向抑制HDAC的活性可抑制肿瘤细胞增殖分化、抑制肿瘤迁移或促进肿瘤细胞凋亡等。目前全球已有5个HDAC抑制剂获批上市，其中4个适应证均为复发难治性外周T细胞淋巴瘤，1个获批用于复发难治性多发性骨髓瘤的联合治疗，并且它们多数为非选择性的HDAC泛抑制剂，脱靶效应常常导致药物不良反应偏多。基于此，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室陈俐娟教授/成都赜灵生物医药科技有限公司董事长带领的研发团队在临床前研究中，设计合成新型I类和IIb类选择性HDAC抑制剂甲磺酸普依司他（purinostat mesylate，PM），前期药效学和安全性评价证实，PM优于已上市同类药物的抗肿瘤活性，且毒副作用更低。2018年11月PM获国家药品监督管理局批准开展I期临床试验，获批的临床试验病种为复发或难治的以B细胞相关肿瘤为主的血液系统肿瘤。该I期临床试验于2022年8月完成受试者入组，临床试验结果显示出良好的安全性以及初步疗效，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）受试者获得了较好的缓解率，初步数据显示单药治疗复发或难治DLBCL的ORR超过60%，众所周知，DLBCL是成人最常见的淋巴瘤亚型，单药治疗复发难治性DLBCL属尚未被满足的临床需求领域。截至目前，全球唯一的单药治疗DLBCL获批上市的药物是2020年FDA通过快速通道审评的靶点为核输出蛋白的抑制剂药物，其ORR仅为28%。不同于以往已上市的HDAC泛抑制剂，PM属于高选择性HDAC抑制剂，我们I期临床试验安全剂量下显示出了对DLBCL良好的疗效，且尚未达到MTD，毒性可控。四川大学华西医院血液内科联合上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科牵头国内30家中心，已经启动PM治疗复发或难治性DLBCL的有效性和安全性的开放性、多中心II期临床试验，有望尽快完成多中心临床试验，积极争取申报突破性疗法，为复发或难治DLBCL患者提供更优化的治疗方案。

一种全新的口服蛋白酶体抑制剂TQB3602在复发/难治性多发性骨髓瘤中的的I期临床研究

第一作者解读·唐文娇博士

多发性骨髓瘤（MM）为发病率居第二位的血液系统肿瘤，老年人群高发，目前仍无法治愈，尤其复发难治的MM患者尚缺乏有效治疗方案。尽管新药不断进展，蛋白酶体抑制剂仍是治疗MM的基石药物。随着硼替佐米的一线广泛应用，关于硼替佐米耐药的问题也日渐暴露，亟待寻求新的突破。TQB3602是一种新型的口服蛋白酶体抑制剂，基于枸橼酸伊沙佐米结构进行多轮优化，引入吖啶环，保持高活性和高选择性，并具有良好的代谢稳定性。临床前研究模型显示具有较强的抗肿瘤效应。该研究为一项多中心的、开放标签的I期临床试验，旨在评估TQB3602的安全性和耐受性，确定其最大耐受剂量和剂量限制性毒性，评价TQB3602在人体中的药代动力学特征。同时进行剂量扩展阶段研究，评价TQB3602联合来那度胺和地塞米松，或联合泊马度胺和地塞米松在复发难治MM患者中的疗效。

该研究目前共纳入56例复发难治MM受试者，所有患者均接受过至少两种治疗方案（包括硼替佐米、来那度胺或沙利度胺），分为剂量递增阶段和剂量拓展阶段，前者按照3+3剂量递增设计，纳入25例受试者，以0.5mg作为起始剂量，按照每28天治疗周期的第1、8、15天每周口服用药。安全性结果显示剂量限制性毒性发生在7mg，分别为腹泻和2级周围神经病变，确定6mg为最大耐受剂量作为剂量拓展阶段用药剂量。药代动力学结果显示TQB3602可快速被吸收，达到血浆峰值浓度时间为0.8~1.5小时，6mg剂量给药后平均半衰期为82小时，多次给药后的终末半衰期为23~152小时。剂量拓展阶段根据既往用药情况分为两个队列，即TQB3602/来那度胺/地塞米松和TQB3602/泊马度胺/地塞米松，目前共纳入29例复发难治MM受试者，其中14例受试者进行疗效评估（如图所示），8例（57%）到达部分缓解及更好的疗效。常见的不良反应主要包括血液学毒性、腹泻、低钾血症、乏力和周围神经病变等。3级及以上的严重不良反应主要以肺部感染、血液学毒性和腹泻为主，总体安全可控。

 TQB3602/来那度胺/地塞米松和TQB3602/泊马度胺/地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤患者疗效评估

该研究显示TQB3602作为一种新型口服蛋白酶体抑制剂，总体耐受性良好，无严重的神经病变不良事件，并且全口服方案联合用药在RR MM显示出初步疗效，为患者门诊及家庭治疗提供新的治疗选择。

蛋白酶体抑制剂作为MM治疗的基石药物，已取得不错的疗效，但是治疗耐药和药物相关不良反应仍是目前面临的主要问题。因此，如何提高蛋白酶体抑制剂治疗MM的特异性、安全性及有效性，仍是未来研究需要优化的方向。此外，目前多数蛋白酶体抑制剂仍采用静脉或者皮下注射的方式，对于行动不便的老年患者以及疫情期间患者就医用药带来不便，而全口服给药方式可以给患者带来便利，提升患者依从性。

MM是一种异质性较强的疾病，单药治疗往往难以克服其耐药问题，联合用药将会是未来探索的方向，如何保证提升疗效的同时，不增加药物毒性确保患者耐受性，从而改善患者预后。

朱焕玲教授点评

本研究为新型口服蛋白酶体抑制剂TQB3602的多中心开放标签I期临床试验，组长单位为华西医院血液科。从上述研究报告可以看出共纳入56例接受过2种及以上治疗方案的RR MM患者，其中剂量爬坡组25例和剂量扩展组31例，100%使用过硼替佐米、84%和93%使用过来那度胺，还分别有4例和5例使用过伊沙佐米和达雷妥尤单抗。TQB3602的PK/PD数据显示最大耐受剂量6mg/次，6mg剂量给药后平均半衰期为82小时，多次给药后的终末半衰期为23~152小时，显示每周一次口服给药合理。可进行疗效评估的扩展期14例患者总体8例（57%）达PR以上疗效（PR和VGPR各4例），显示不错的前景，同时全口服药物给患者带来治疗的便利。安全性方面总体耐受性良好，以2级以内AE为主，≥10%的3级AE包括血小板减少10.34%，中性粒细胞减少13.79%，肺部感染10.34%，其他少见的3级AE有ALT增高，腹泻、周围神经病变等。TQB3602的I期试验结果给RR MM患者带来了新的治疗选择，期待进一步II/III期临床试验大样本的数据呈现

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