食物中毒如何诱导的肠-脑轴防御反应？

2022年11月1日，发表在 《Cell》 上的一项新研究中，来自北京生命科学研究所曹鹏研究员领导的研究团队成功建立了一个研究毒素诱导小鼠干呕的范例，首次绘制出涉及肠-脑轴防御反应的详细神经回路。该研究为开发出更好的抗恶心化疗药物提供了新的靶点。

呕吐 是一种非常不适的体验，但它也恰恰是包括人类在内许多哺乳动物进化过程中最重要的“保命”机制。许多食源性细菌在被摄入后会在宿主体内产生毒素。大脑在感知到它们的存在后，会启动一系列防御反应，如恶心、干呕和呕吐，以摆脱这些有毒物质，同时对味道或外观相同的食物产生厌恶感（味觉回避）。

在过去的几十年中，科学家们对毒素诱导防御反应的神经生物学进行了深入研究。由于啮齿动物不会呕吐，使科学家们无法在小鼠或大鼠中研究这一过程。 使用有呕吐能力的动物模型（如猫和狗）的研究表明，肠-脑轴与毒素引起的恶心和呕吐有关。 然而，其中的机制仍然难以捉摸。

在这项新研究中，研究团队注意到，虽然小鼠不会呕吐，但它们在感染了葡萄球菌肠毒素A后，会表现出不寻常的张开嘴行为，类似干呕。葡萄球菌肠毒素A（SEA）是由金黄色葡萄球菌产生的一种常见细菌毒素，也会导致人类食物中毒。

在呕吐动物模型中，干呕的生理特征是隔膜（吸气）和腹部（呼气）肌肉的同步激活。 他们发现，SEA诱导小鼠的张嘴动作伴随着膈肌和腹部外斜肌的同步爆发样肌电图 (EMG) 活动 ；而在对照小鼠中，正常通气与这些肌肉的交替EMG活动平行 。

在SEA处理的小鼠中，张嘴阶段的膈肌EMG振幅和频率均显著高于对照组 。这些数据提供了生理学证据，表明葡萄球菌肠毒素A引起的小鼠异常张嘴动作是类似干呕的行为。干呕的神经机制与呕吐相似。

在这个实验中，该团队成功建立了一个研究毒素诱导小鼠干呕的范例。通过这个范例，科学家们可以在分子和细胞水平上观察大脑对毒素的防御反应。

在肠道上皮中，存在一类被称为肠嗜铬细胞的肠道内分泌细胞。利用新建立的研究范式，研究人员发现肠嗜铬细胞在“恶心-呕吐”反应中扮演重要角色，可能是帮助大脑感知病原体入侵的“情报员”。这类细胞合成了占机体90%的5-羟色胺（5-HT）。

当胃肠道遭受肠毒素入侵后，肠嗜铬细胞可能被激活并大量释放5-HT。释放的5-HT与位于肠道迷走神经感觉神经元上的受体结合，它将信号从肠道沿着迷走神经传递到脑干 迷走神经背侧复合体 （DVC）中的 激肽基因 （Tac1+）神经元。Tac1+ DVC神经元分别通过向腹侧呼吸组和外侧臂旁核的发散投射来驱动类似干呕的行为和条件性风味回避。

当研究人员使Tac1+DVC神经元失活时，可以阻止病原体入侵引发小鼠干呕的行为和条件性味觉回避。

此外，研究人员还调查了化疗药物是否激活了相同的神经回路。通常，化疗药物也会在受体中引起恶心和呕吐等防御反应。他们给小鼠注射了常见化疗药物阿霉素后，引发小鼠的干呕行为；但当研究小组灭活它们的Tac1+ DVC神经元，或敲除肠嗜铬细胞中合成5-HT的限速酶基因Tph1后，动物的干呕行为显著减少。

目前，一些用于化疗患者的抗恶心药物（如格拉司琼）正是通过阻断5-HT受体来发挥作用。这项研究也解释这种药物为何有效。

总之，该团队通过开发出基于小鼠食物中毒引发“恶心-呕吐”的实验范式，确定了一组分子定义的肠-脑轴与大脑的神经回路，表明免疫神经内分泌轴可能参与毒素诱导的防御反应。该研究为开发更好的治疗药物奠定了基础。

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