复发性膀胱癌的治疗

复发性膀胱癌的治疗

任何进行性或复发性浸润性膀胱癌患者的预后通常较差。复发的管理取决于既往治疗、复发部位和患者的个体考虑。

复发性膀胱癌的治疗选择

复发性膀胱癌患者的治疗选择包括：

1. 联合化疗。

2. 免疫疗法。

3. 靶向治疗。

4. 新发浅表或局部肿瘤的手术。

5. 姑息治疗。

6. 临床试验。

联合化疗

对于既往未接受过尿路上皮癌化疗的患者，应考虑进行上述 IV 期疾病化疗。

在复发性移行细胞癌患者中，联合化疗产生了高反应率，偶尔可见完全缓解。[1，2]

基于顺铂的联合化疗方案是能够耐受 IV 期膀胱癌的患者一线治疗的标准治疗。[3-7]在随机对照试验中，唯一被证明可以延长生存期的化疗方案是MVAC（甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂）、剂量密集MVAC和CMV（顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱）。

在一项随机对照试验中，将GC（吉西他滨和顺铂）与MVAC进行了比较，两种方案均未与缓解率或生存率的统计学显着差异相关。这两种方案通常被认为是等效的，但从未在非劣效性试验中进行比较。值得注意的是，体能状态良好且仅有淋巴结疾病的患者在MVAC或GC中实现持久完全缓解的比率较低但显著。例如，在比较MVAC与GC的大型随机对照试验中，仅淋巴结疾病的患者的5年总生存率（OS）为20.9%。[8] 在一项随机对照试验中比较了剂量密集 MVAC 和标准剂量 MVAC，剂量密集 MVAC 与更长的生存期有关。

一项随机对照试验从未证明单药顺铂和不包括顺铂的多药方案可提高生存率。对于不适合使用基于顺铂的多药化疗方案的患者，尚无可延长生存期的方案;然而，许多方案已显示出放射学上可测量的反应。

这些方案包括卡铂加紫杉醇、[9]卡铂加吉西他滨、[10-12]紫杉醇加吉西他滨、[13-15]单药吉西他滨[16，17]和单药紫杉醇。[18-20]卡铂、甲氨蝶呤和长春碱的方案;卡铂、表柔比星、甲氨蝶呤和长春花碱;紫杉醇、吉西他滨和卡铂已被研究，但未被广泛使用。[21-24]

证据（联合化疗）：

1. 在一项将 MVAC 与顺铂、环磷酰胺和多柔比星进行比较的前瞻性随机试验中，MVAC 方案显示缓解率提高，中位生存期更长（48 周 vs 36 周;P = .003）。[25]

2. 一项比较MVAC与单药顺铂治疗晚期膀胱癌的随机试验结果也显示，MVAC在缓解率和中位生存期方面均有显著优势（分别为12.5个月 vs 8.2个月;P = .002）。[26]

3. 一项多中心、随机、对照试验在 214 名患者中比较了 CMV 与甲氨蝶呤加长春花碱而不使用顺铂。死亡的相对风险为0.68（95%置信区间[CI]，0.51–0.90;P = .0065）赞成CMV。CMV组的中位生存期为7个月，而甲氨蝶呤加长春花碱组的中位生存期为4.5个月。[27]

4. 欧洲癌症研究和治疗组织 （EORTC） 进行了另一项随机试验，研究了 263 名晚期膀胱癌患者，并评估了每 2 周使用粒细胞集落刺激因子 （G-CSF） 的高剂量强度 MVAC 方案与每 4 周给药一次的经典 MVAC 方案的疗效。[28]

5. 尽管在中位随访3.2年时OS无显著差异（风险比[HR]，0.80;95%CI，0.60-1.06;P = .122），中位随访7.3年的更新报告显示，高剂量强度MVAC方案与OS改善相关（HR，0.76;95%CI，0.58-0.99;P = .042），5 年生存率为 22%，而接受经典 MVAC 方案治疗的患者为 14%。

   高剂量强度MVAC方案也与更高的缓解率相关（72% vs 58%;P = .016），改善了中位无进展生存期（PFS）（9.5个月 vs 8.1个月;P = .017），中性粒细胞减少性发热减少（10% vs 26%;P < .001），尽管只有 19% 接受经典 MVAC 方案治疗的患者接受了 G-CSF。[注二八][证据等级A28]基线预后因素的不平衡（即，在随机分配到高剂量MVAC方案的1例患者中发现内脏转移，在37例被分配到经典MVAC方案的患者中发现内脏转移）可能是这些结果的部分原因。

6. 吉西他滨加顺铂。

   虽然这项研究并非旨在显示两种方案的等效性，但GC的相似疗效和降低的毒性作用使其成为可能无法耐受MVAC方案的患者的合理选择。[注二九][证据等级A29]

7. 在一项多中心随机III期试验中，在405例晚期或转移性膀胱癌患者中比较了GC与MVAC方案，GC产生了反应率，进展时间和OS（HR，1.04;95%CI，0.82-1.32;P = .75）与MVAC相似，但GC具有更好的安全性，并且比MVAC耐受性更好。

8. 其他在转移性膀胱癌中显示出活性的化疗方案包括单药紫杉醇、单药吉西他滨、培美曲塞单药、卡铂联合吉西他滨或紫杉醇以及吉西他滨联合紫杉醇。没有III期试验证明二线化疗对生存率或生活质量有益处。[30-37]

免疫疗法

免疫疗法已成为复发性膀胱癌患者的一种治疗选择。临床试验显示，具有抗程序性死亡-1 （PD-1） 或抗程序性死亡配体 1 （PD-L1） 活性的免疫检查点抑制剂对既往接受过顺铂化疗或不适合顺铂化疗的患者具有尿路上皮癌活性。[38-42]目前有四种不同的代理获得批准;然而，帕博利珠单抗是生存率方面证据水平最高、数据最多的药物。

帕博利珠单抗

帕博利珠单抗是一种与PD-1结合的人源化单克隆抗体。在既往接受铂类化疗的患者中，与二线化疗相比，帕博利珠单抗已被证明可延长OS。因此，帕博利珠单抗已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于属于以下三类之一的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者：

1. 顺铂不合格，并且具有表达PD-L1的肿瘤（综合阳性评分[CPS]至少为10%）。

2. 顺铂和卡铂不合格。

3. 铂类化疗后疾病进展。

值得注意的是，在2018年，FDA发出警告，两项正在进行的试验的初步数据显示，在将帕博利珠单抗或阿替利珠单抗与顺铂或卡铂为基础的治疗进行比较的一线治疗试验中，生存期较短。因此，对标签进行了修订，将这两种药剂的使用限制在上述三类。

证据（帕博利珠单抗）：

1. 在一项开放标签、国际、随机、对照的 III 期试验 （NCT02256436） 中，帕博利珠单抗（200 mg，静脉注射 [IV]，每 21 天一次）与二线化疗（研究者选择紫杉醇、多西他赛或长春氟宁）在铂类化疗后疾病进展的患者中，帕博利珠单抗组的中位 OS 更长（10.3 个月对 7.4 个月;人力资源，0.73;95% 置信区间，0.59–0.91）。[43]

2. 在PD-L1 CPS至少为10%的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS为8.0个月，而化疗组为5.2个月（HR，0.57;95%CI，0.37-0.88）。

   帕博利珠单抗组12个月时的PFS率为16.8%（95%CI，12.3%-22.0%），化疗组为6.2%（95%CI，3.3%-10.2%）。

   帕博利珠单抗组的客观缓解率为21.1%，化疗组的客观缓解率为11.4%。在有反应的患者中，帕博利珠单抗的中位缓解持续时间超过18个月，而化疗的中位反应持续时间为4.3个月。

   与化疗相比，帕博利珠单抗的治疗相关不良事件发生率较低（60.9% vs 90.2%），高级别不良事件发生率较低（15.0% vs 49.4%）。帕博利珠单抗最常见的不良事件是瘙痒、疲劳、恶心、腹泻和食欲下降。[43][证据等级A1]

3. 在一项单臂 II 期试验 （NCT02335424） 中，帕博利珠单抗在 370 例初治、顺铂不符合资格的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，总缓解率为 29%。在PD-L1 CPS至少为10%的患者中，总缓解率为51%。[44]

4. 尚未达到中位缓解持续时间。6%的答复持续了至少<>个月。

   2%的患者有严重的治疗相关不良事件，1名患者死于治疗相关不良事件。最常见的高级别不良事件是疲劳（1%），碱性磷酸酶升高（1%），结肠炎（44%）和肌肉无力（3%）。[<>][证据等级C<>]

阿替利珠单抗

阿替利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻止其与其受体PD-1或B7-1结合。临床试验报道，atezolizumab对尿路上皮癌起作用，但它没有显示出延长OS或改善生活质量。唯一一项检测阿替利珠单抗的随机对照试验报告，与二线化疗相比，OS无显著差异。

阿替利珠单抗已被FDA批准用于属于以下三类之一的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者：

1. 顺铂不合格，并且具有表达PD-L1的肿瘤（至少5%的肿瘤浸润免疫细胞覆盖的肿瘤区域，这些免疫细胞染色PD-L1）。

2. 顺铂和卡铂不合格。

3. 铂类化疗后疾病进展。

值得注意的是，在2018年，FDA发出警告，两项正在进行的试验的初步数据显示，在将帕博利珠单抗或阿替利珠单抗与顺铂或卡铂为基础的治疗进行比较的一线治疗试验中，生存期较短。因此，对标签进行了修订，将这两种药剂的使用限制在上述三类。

证据（阿替利珠单抗）：

1. IMvigor211试验（NCT02302807）是一项随机对照试验，在931例既往接受含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，比较了阿替利珠单抗与二线化疗（多西他赛、紫杉醇或长春氟宁）。[45]试验设计规定，OS将主要在至少有5%的细胞染色为PD-L1的肿瘤患者中进行评估。

2. 在至少11%的肿瘤细胞染色PD-L1的患者中，atezolizumab的中位OS为10.6个月，而化疗的中位OS为5.1个月（P = .41）。[注45][证据等级A1]

   反应率也相似：阿替利珠单抗组为23%，化疗组为22%。

   接受阿替利珠单抗治疗的患者高度毒性发生率较低（20% vs 43%），不良事件导致的治疗中断率较低（7% vs 18%）。

3. 在一项多中心，单臂试验（NCT0108652）的atezolizumab（1，200mg IV，每21天一次）在315名顺铂不合格患者或先前接受铂类化疗且患有无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，报告了以下结果：[41][证据级别C2]

4. 总缓解率为15%。

   中位随访时间为11.7个月，38名应答者中有45名（84%）持续有应答。

   PD-L27表达至少为1%的患者缓解率为5%，PD-L10表达量为1%-1%的患者为5%，PD-L8表达量小于1%的患者缓解率为1%。

   3%的患者报告了4/16级不良事件，5%的患者报告了高级别免疫相关不良事件。

5. 同样，一项针对 02108652 例既往未经治疗的顺铂不合格局部晚期转移性尿路上皮癌患者接受阿替利珠单抗治疗的研究 （NCT123） 报告称，在中位随访 17.2 个月时，客观缓解率为 23%，9% 的患者完全缓解。[注42][证据级别C2]

6. 在27份答复中，有19份在数据分析时正在进行中。中位OS为15.9个月。

   16%的患者报告了高级别不良事件，8%的患者因不良事件而停止治疗，并且有<>例与治疗相关的死亡。

纳武利尤单抗

纳武利尤单抗是一种全人源免疫球蛋白 G4 PD-1 免疫检查点抑制剂抗体，可阻断 PD-L1 和 PD-L2 与 PD-1 之间的相互作用。没有已发表的对照试验，因此没有关于纳武利尤单抗是否导致更长的生存期或改善生活质量的数据。

证据（纳武利尤单抗）：

1. 在一项多中心试验 （NCT01928394） 中，纳入了 86 例在铂类化疗后疾病进展的转移性尿路上皮癌患者，患者接受了纳武利尤单抗治疗（每 3 周静脉注射 2 mg/kg）。[注40][证据级别B4]

2. 至少随访9个月，中位随访15个月，24%有客观反应，22%有3级或4级不良事件。

   最常见的不良事件是脂肪酶或淀粉酶升高、疲劳、皮疹、呼吸困难、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。

3. 另一项多中心研究 （NCT02387996） 纳入了 270 例在铂类化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，报告客观缓解率为 20%。[注39][证据级别B4]

4. 当通过PD-L1表达进行评估时，PD-L28表达为1%或更高的患者的客观缓解率为5%;PD-L24 表达为 1% 或更高的患者中为 1%;PD-L16表达低于1%的患者为1%。

   3%的患者报告了4至18级不良事件。

   有3例与治疗有关的死亡。

阿维尤单抗

Avelumab是一种单克隆抗PD-L1抗体，已显示出对尿路上皮癌的活性。一项随机对照试验报告，对于化疗期间癌症未进展的患者，在铂类化疗后给予维持阿维尤单抗可获益。

证据（阿维鲁单抗）：

1. 一项 III 期研究 （NCT02603432） 评估了在吉西他滨联合顺铂或卡铂一线化疗期间未进展的转移性尿路上皮癌患者的维持阿维尤单抗（10 mg/kg 静脉注射，每 14 天一次）。经过四到六个周期的化疗后，700名患者被随机分配接受最佳支持性治疗（对照组）或最佳支持性治疗加维持性avelumab（avelumab组）。[46][证据等级A1]

2. avelumab组的1年OS率为71.3%，而对照组为58.4%（HR，0.69;95%CI，0.56-0.86）。

   OS益处仅限于肿瘤为PD-L1阳性的患者。两组PD-L1阴性肿瘤患者的OS无显著差异。

   PD-L1阳性肿瘤患者的1年OS率在avelumab组中为79.1%，在对照组中为60.4%（HR，0.56;95%CI，0.40-0.79）。

   在整个研究人群中，avelumab组患者的中位PFS为3.7个月，对照组患者的中位PFS为2.0个月（HR，0.62;95%CI，0.52-0.75）。在PD-L1阳性肿瘤患者中，使用avelumab组的中位PFS为5.7个月，单独使用最佳支持性治疗组为2.1个月（HR，0.56;95%CI，0.43-0.73）。

   阿维尤单抗组3.47%的患者和对照组4.25%的患者报告了2级或更高的不良事件。阿维尤单抗的大多数不良事件与免疫相关，接受阿维尤单抗治疗的患者中有9%接受了大剂量糖皮质激素治疗这些事件。

3. 一项针对01772004例铂类化疗后进展的转移性尿路上皮癌患者的avelumab（10mg / kg静脉注射每14天）的研究（NCT249）报告了以下结果：[47，48][证据级别C3]

4. 在至少随访161个月的6例患者中，总缓解率为17%，23名应答者中有28例持续缓解，中位随访时间为7.3个月。百分之六的患者有完全反应。

   在至少 25% 的肿瘤细胞染色为 PD-L0 的患者中，总缓解率为 5.1%，对于 PD-L14 阳性率低于 7% 的患者，总缓解率为 5.1%。

   中位无进展生存期为6.3周;23%的患者在24周时无进展。

   66.7%的患者报告了治疗相关不良事件，包括8.4%的高级别不良事件患者。有2例与治疗相关的肺炎死亡。4.<>%的患者报告了高级别免疫相关不良事件。

度伐利尤单抗

Durvalumab是一种抗PD-L1单克隆抗体，已显示出对尿路上皮癌的活性。没有已发表的对照试验，也没有数据表明使用该药物的生存期更长或生活质量得到改善。

证据（度伐利尤单抗）：

1. 在一项研究（NCT10）中评估了度伐利尤单抗（每14天静脉注射01693562mg / kg）的疗效，该研究对191名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者进行了评估，这些患者的疾病在化疗期间已进展，或者不符合或不愿意接受化疗。[49][证据等级C3]

2. 中位随访时间为5.78个月，总缓解率为17.8%。

   PD-L27高表达患者的缓解率为6.1%，而PD-L5表达低或无PD-L1表达的患者为1.<>%。

   6.8%的患者报告了高级别不良事件，其中2.1%的患者存在高级别免疫介导的不良事件。

靶向治疗

雷莫西鲁单抗

Ramucirumab是一种免疫球蛋白G1单克隆抗体，可阻断血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）。它被FDA批准用于胃癌和胃食管交界处腺癌患者，但不适用于膀胱癌患者。

证据（ramucirumab）：

1. 在一项双盲、多中心、随机对照的 III 期试验中，将多西他赛化疗加雷莫西鲁单抗与多西他赛加安慰剂进行了比较，该试验涉及 530 名在铂类化疗治疗后进展的转移性尿路上皮癌患者。8名患者（5.50%）以前曾接受过免疫治疗。[注1][证据级别B<>]

2. 两臂之间的OS没有显着差异。

   与安慰剂组相比，雷莫西单抗组的中位PFS长1.3个月（39天）（4.1个月对2.8个月;人力资源，0.696;95% 置信区间，0.573–0.845，P = .0002）。

   雷莫西鲁单抗组的总缓解率为26%，安慰剂组为14%。

   由于19%接受多西他赛加雷莫西单抗的患者和8%接受多西他赛加安慰剂的患者出现不良事件而停止治疗。

   雷莫西鲁单抗组3%的患者和安慰剂组48%的患者报告了41级或更高的不良事件。不良事件包括发热性中性粒细胞减少、鼻衄、高血压、血尿和蛋白尿。2%接受雷穆西单抗治疗的患者发生脓毒症，接受安慰剂治疗的患者均无脓毒症。

恩福单抗维多汀

Enfortumab vedotin是一种称为抗体 - 药物偶联物的靶向治疗。抗体-药物偶联物由与药物化学连接的单克隆抗体组成。enfortumab vedotin的单克隆抗体部分与一种称为nectin-4的蛋白质结合，该蛋白质存在于大多数膀胱癌细胞的表面。该抗体与单甲基奥利他汀E或MMAE化学连接，MMAE是一种称为微管抑制剂的化疗药物。一旦偶联物被细胞吸收，药物就会阻止它们分裂并导致它们死亡。

恩福单抗 vedotin 已被 FDA 批准用于在接受铂类一线化疗和免疫检查点抑制剂二线治疗后进展的转移性尿路上皮癌患者。该批准基于对125名转移性尿路上皮癌患者的单臂试验。[51]

证据（恩福单抗维多汀）：

1. 在一项单臂试验中，125 例转移性尿路上皮癌患者接受了恩福单抗 vedotin 治疗。[51]

   由于没有对照组，这项研究无法证明OS或生活质量的改善。正在进行后续III期试验，以评估这种药物的益处。

2. 总缓解率为44%，完全缓解率为12%。

   中位缓解持续时间为7.6个月。

   不良事件包括疲劳（50%）、周围神经病变（50%）、脱发（49%）、皮疹（48%）、食欲下降（44%）和味觉障碍（40%）。

厄达非替尼

Erdafitinib（JNJ-42756493）是成纤维细胞生长因子受体1-4的有效酪氨酸激酶抑制剂。它已被 FDA 批准用于四种成纤维细胞生长因子受体基因之一发生突变且接受化疗后进展的尿路上皮癌患者。

大约 20% 的膀胱转移性尿路上皮癌有 FGFR 突变，35% 的输尿管和肾盂尿路上皮癌也有突变。

证据（厄达非替尼）：

1. 一项 II 期试验纳入了在全身化疗期间或之后疾病进展的转移性尿路上皮癌患者。[52]为了有资格参加这项研究，受试者必须患有具有FGFR3突变或FGFR2 / FGFR3融合的肿瘤。该试验最初设计为比较连续治疗和间歇治疗的随机II期试验，但在中期安全性分析后，该试验被转换为剂量递增连续治疗的单臂研究。已发表的分析侧重于研究的后期阶段，称为“选定方案组”。所选方案组由99名受试者组成，其中74名具有FGFR3突变，25名具有FGFR2 / FGFR3融合。

2. 独立放射学审查的缓解率为34%。

   FGFR3突变受试者的反应率高于FGFR2/FGFR3融合受试者。

   影响至少3%受试者的10级不良事件包括口腔炎和低钠血症。任何级别最常见的不良事件是低磷血症（77%），口腔炎（58%），腹泻（51%），口干（46%），食欲下降（38%）和味觉障碍（37%）。

新发浅表或局部肿瘤的手术

在既往浅表性膀胱瘤变保守治疗中发展的新发浅表或局部浸润性肿瘤的治疗已在本摘要的I期前面讨论过。

姑息治疗

对于有症状的肿瘤患者，应考虑姑息性放疗。

临床试验

在远处或确定性局部治疗后复发或进展性疾病的预后极差，应尽可能考虑临床试验。

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