卵圆孔未闭非永久置入性介入治疗的进展

卵圆孔未闭（PFO）已被证实是隐源性卒中、偏头痛等多种疾病的危险因素，目前经皮装置封堵手术已成为PFO闭合的主要方式。然而介入封堵手术本身存在残余分流、感染、血栓形成、心律失常等相关并发症。对年轻患者而言，永久置入器械会带来潜在的社会学影响。另外，封堵器置入也会对未来经房间隔路径进入左心房的介入手术产生影响，如心房颤动（房颤）的导管消融、二尖瓣钳夹手术等。因此，无永久性器械置入的PFO闭合手段，包括生物可降解封堵器、射频消融和机械损伤、经皮导管缝合等，可能成为未来PFO封堵治疗新的热点。

生物可降解封堵器  

封堵器的作用是为房间隔自我修复提供一个暂时的“桥梁”，置入心脏后刺激纤维肉芽组织增生、爬行、包裹于封堵器表面，同时也将缺损封闭起来。当内皮化过程完成时，封堵器便完成了它的使命。因此，理想化的封堵器应在内皮化完成后自动降解，其降解产物没有毒副作用，并且能被人体完全吸收代谢。得益于生物可降解材料的技术进步，猪肠胶原蛋白、聚乳酸（PLA）、聚对二氧环己酮（PDO）、聚己内酯（PCL）等可降解材料被先后引入封堵器的设计中，当封堵器完全吸收后，实现无永久置入性的PFO封堵效果。 

BioSTAR封堵器是世界首款部分可降解封堵器，由可吸收胶原膜和不可降解的金属骨架构成。尽管早期多项研究表明BioSTAR封堵器具有良好的安全性和有效性，但远期的随访中金属骨架移位后会损伤心房和主动脉壁，引起心脏压塞发生。 

BioSTAR封堵器的改良产品BioTrek封堵器实现了完全可降解，但该项目因研发公司破产而终止进行。随着更多生物可降解材料应用于这一领域，相继出现了Transcatheter Patch、Double Umbrella、Chinese Lantern、上海锦葵PFO封堵器等可用于PFO封堵的完全可降解封堵器，其中大多数停留在动物实验或临床试验阶段，并缺乏专用于封堵PFO的装置设计。表1列举了部分应用于PFO封堵治疗的完全生物可降解封堵器。

表1. PFO完全生物可降解封堵器 

生物可降解封堵器在理论上是实现无永久置入性PFO封堵的有效方案，但受限于工艺难度大、可降解材料射线下不显影等特点，尽管已经过较长时间的研究，仍缺乏真正完全可降解的封堵器上市。 利用超声引导技术进行PFO封堵器置入，可以克服生物可降解封堵器射线下不显影的缺点。 这些临床研究和相关技术的进步将促进开启PFO的生物可降解封堵器置入时代。

射频消融和机械损伤闭合PFO

早期的动物实验发现，在PFO的开口处进行射频消融可以使卵圆孔原发隔与继发隔发生融合。经组织病理学检查证实，射频消融部位和PFO隧道内发生了炎症、血栓、水肿、出血、坏死、肉芽组织形成、纤维化等病理生理过程。

Sievert等报道了一项利用射频能量关闭PFO的多中心前瞻性临床研究，共纳入144例PFO患者，在平均6个月的随访期内观察到了55%的PFO闭合率。闭合成功与失败的患者相比，其平均PFO直径更小［（7.0±2.5）mm vs. （8.9±2.2）mm，P＜0.0001］。PFO直径＜8 mm的患者，闭合率为72%；直径＜4 mm的患者，闭合率达到89%。该研究的围术期并发症包括血管通路血肿（3.5%）、 短暂性ST段抬高（2.8%）、少量心包积液（1.4%），随访中2例未成功闭合PFO的患者发生了短暂性脑缺血发作（TIA）。尽管成功率不理想，但该研究初步证实了射频能量关闭PFO的可行性和安全性。

Krishnan等通过尸检研究发现，部分人体心脏虽然没有心房间的交通，但卵圆孔原发隔与继发隔并没有完全融合，而是形成了一个开口于左心房或右心房的囊袋状结构，并且在年轻标本中更常见。据此，研究者猜想卵圆孔的生理性闭合可能是肺 循环建立后原发隔与继发隔互相摩擦产生损伤后粘连愈合的结果，这个过程开始于原发隔与继发隔重叠区的一端，逐渐覆盖整个重叠区。

在此基础上，Di Biase等继续进行了一项观察性研究，以心律失常合并PFO接受导管射频消融患者为研究对象，根据对PFO的不同干预方式，分为机械损伤组和射频损伤组。机械损伤组回顾分析了11例房颤、房性心动过速或左侧旁路房室折返性心动过速合并PFO并行多次介入手术的患者，其初次手术时导管均经PFO路径进入左心房。在二次手术时，3例患者的PFO似乎已经闭合，导丝无法通过；1例患者仍能通过PFO送导丝进入左心房，但比第一次手术时困难，该患者在进行第三次手术时，导丝已无法继续通过PFO，提示发生了闭合。研究者在二次手术时对1例无法通过PFO的患者进行心腔内超声检查，发现原发隔与继发隔重叠区域的头部已粘连在一起，形成了一个向右心房开口的囊袋状结构。射频损伤组纳入了10例药物治疗无效的房颤患者，通过穿刺房间隔进入左心房行肺静脉前庭电位隔离消融术后，使消融导管贴靠在PFO隧道内的原发隔表面进行射频消融。在术后3个月的经胸超声心动图及右心声学造影检查随访中发现，9例患者PFO已成功封闭。3例患者在远期的随访中房颤复发，所有患者均未发生手术相关的并发症。

射频消融和机械损伤闭合PFO的可能机制为PFO隧道表面内皮损伤后会发生出血、坏死、肉芽组织生长、纤维化等自我修复过程，以及原发隔、继发隔组织的水肿使其重叠部分紧紧 贴靠在一起，共同完成组织修复过程并互相融合，最终导致PFO关闭。与单纯导管机械损伤相比，射频能量在PFO隧道内对局部组织损伤更严重，炎症反应更强烈，这可能是射频导管消融有更高的PFO闭合率的原因。然而，该研究并未描述PFO的解剖特征，无法判断PFO大小、隧道长度等对手术成功率的影响。尽管观察性研究发现了射频消融和机械损伤能够闭合PFO，但迄今为止没有大样本的随机对照研究来验证这一发现。

经皮导管缝合PFO

直接缝合是关闭缺损最原始也最理想的手术方式，理论上对组织的损伤和对心脏电活动的影响最小。然而PFO位于心房腔内，创伤大、风险高的外科缝合手段受到了限制。有学者通过巧妙的装置设计，实现了PFO的介入缝合。 

Ruiz等首次报道了使用经皮导管缝合装置成功闭合PFO的病例。该装置命名为Sutura SuperStitch-EL System（Sutura，Fountain Valley，CA；图1）。核心的缝合导管头端由两个臂和穿刺针组成，利用标准的外科聚丙烯缝线进行缝合。导管到位后，缝针穿过房间隔组织，将缝线与对应的固定臂相接合，回撤导管，将缝线尾端同时带出，最后将一个缝合结沿缝线尾端推进到缝合组织处，释放缝合结，剪断缝线后完成操作。术者利用该装置成功完成了1例18岁女性先兆偏头痛患者的PFO缝合，术后随访未再出现心房内右向左分流，且偏头痛症状消失，初步证明了经导管缝合PFO的可行性与安全性。一项研究纳入了11例PFO并发矛盾栓塞、行经皮导管缝合手术的患者，手术使用的PFO缝合装置由指引导管、真空辅助治疗导管和紧固导管组成，其中核心的真空辅助导管前端包含负压吸引装置、穿刺针和缝线，由负压捕获房间隔 组织后进行穿刺和缝合。随访发现，虽然术后大多数患者的右向左分流有减少，但仅1例患者实现了卵圆孔的完全闭合（经食管超声心动图和经颅多普勒超声检查均无残余右向左分流），6例患者还因为残余大量右向左分流，进行了经皮装置封堵术。 

  NobleStitch EL（HeartStitch，Fountain Valley，CA，USA）是另一种广泛应用的经导管PFO缝合装置（图2）。 一项基于该装置的多中心、前瞻性研究共纳入186例PFO患者，术前右向左分流均≥Ⅱ级，术后进行了平均（206±130）天的随访，发现75%的患者实现了完全闭合（右向左分流 0级），89%的患者右向左分流≤Ⅰ级，未发生与缝合相关的并发症。 相关研究提示PFO术前自发右向左分流≥Ⅱ级、宽度＞5 mm、长度＜10 mm是PFO经皮导管缝合术后残余分流≥Ⅱ级的独立预测因子。 另外NobleStitch EL系统还可以对PFO封堵术后的残余右向左分流进行缝合，避免二次封堵器置入手术。  

总之，初期的研究表明，经皮导管PFO缝合手术是安全可行的，但是其总体有效性与封堵器置入相比没有优势，相关的研究提示合适的PFO长度和宽度是提高手术成功率的关键。

总结与展望  

PFO的临床危害性得到了越来越多的认识，其介入封堵治疗已成为结构性心脏病领域的热门话题，永久性器械置入所带来的潜在问题也引起了广泛重视。随着材料与技术的发展，完全生物可降解封堵器已经开始进入临床，不远的将来有望掀起“封堵无置入”的革新浪潮。相关的动物实验和临床观察表明，机械损伤和射频消融可以诱导卵圆孔的自然闭合，其机制可能在于内皮损伤后的愈合过程促使原发隔与继发隔产生了粘连和融合。经皮导管缝合PFO则是通过巧妙的装置设计，对原发隔与继发隔分别进行固定、穿刺和缝合，从而实现卵圆孔的关闭。可以预见，“无（永久）置入”是PFO介入治疗领域的发展趋势，而完全生物可降解封堵器走在了最前列。射频消融/机械损伤、经皮导管缝合两种方式更符合介入无置入理念，但其安全性、有效性和最大获益人群有待更多的循证医学证据明确。

来源：

邓江, 贾锋鹏. 卵圆孔未闭非永久置入性介入治疗的研究进展. 中国介入心脏病学杂志. 2022;30(12):950-955.

编辑/排版：医心编辑部