杨永平教授：晚期肝癌服用TKI治疗出现消化道出血的管理

我国是肝细胞癌（HCC）大国，全世界约半数新发HCC患者来自中国，每年死亡病例数占全球55%以上。多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为不可切除HCC的治疗带来了新希望，但是患者经TKI治疗后可能出现上消化道出血，对这部分患者如何进行管理引起广泛关注。

在中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会上，中国人民解放军总医院第五医学中心杨永平教授就“晚期肝癌服用TKI治疗出现消化道出血的管理”进行分享。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、概述

2020年全球新发HCC病例数约90.6万人，位居全球癌症新发病例数第6位；死亡病例约83.0万人，位居全球死亡病例数第3位。发病率与死亡率相比为1：0.91。我国HCC新发病例数约46.6万人，占全球54.6%，居肿瘤第五位。我国HCC死亡病例约42.2万人，占全球53.9%，居肿瘤相关死亡第二位。中国HBV相关HCC患者约占总体HCC的63.9%~90%。

中国肝癌患者总体生存较差，HCC术后5年复发率为60%-70%，复发高峰在术后1-2年，是阻碍HCC患者长期生存的重要原因。在肝癌死亡原因中，门脉高压上消化道出血死亡人数占32.7%。

在索拉非尼问世之前，HCC的治疗效果欠佳。一方面是由于我国70%的HCC患者确诊时已经处于晚期，另一方面是由于缺乏有效的治疗晚期HCC的药物。随着分子靶向药物的问世，晚期HCC的治疗有了新前景。

一线治疗方案[1]

1）阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期HCC的客观缓解率达27.3%，中位生存时间超过17个月，无进展生存期达到6.8个月。

2）索拉非尼治疗晚期HCC的客观缓解率达2%，中位生存时间达10.7个月，无进展生存期达到5.5个月。

3）仑伐替尼治疗晚期HCC的客观缓解率达18.8%，中位生存时间达13.6个月，无进展生存期达到7.3个月。

4）多纳非尼治疗晚期HCC的中位生存时间达12.1个月，无进展生存期达到7.3个月。

以上一线治疗为晚期HCC的治疗拉开新时代的序幕，同时也带来了上消化道出血的风险。

二、TKI治疗后出现上消化道出血

晚期HCC患者经TKI治疗后可能出现上消化道出血。HCC侵犯门静脉可增加静脉曲张出血的风险，使其发生率上升至23%。在接受TKIs治疗的晚期HCC患者中，静脉曲张出血风险的增加会导致一些患者失去继续使用TKIs治疗肿瘤的机会[2]。最近一项随机试验的荟萃分析结果显示[3]，舒尼替尼和索拉非尼相关出血事件（所有级别）的发生率为16.7%（95%CI：12.7-21.5），相对出血风险为2.0（95% CI：1.14-3.49，p＜0.015）。

下图所示，一位晚期肝癌患者服用TKI治疗出现上消化道出血，给予患者内镜急诊及二级预防治疗（图1）。但是患者再出血风险高，中断了TKI治疗。

图1. 患者内镜及核磁

下图所示，另一位晚期肝癌患者服用TKI治疗出现上消化道出血，给予患者内镜急诊及TIPS二级预防治疗（图2）。患者再出血风险低，Child-Pugh分级得到改善，可以继续应用TKI治疗。

图2. 患者内镜及CT

近期，杨永平教授团队的一项多中心随机对照研究在Hepatology International上发表[4]。该研究的目的是比较TKI经治的晚期HCC患者静脉曲张再出血的两种预防方式，经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）与内镜联合β-受体阻滞剂的优劣。研究纳入了106例接受TKI治疗的晚期HCC患者，随机分配接受TIPS（n=52）或内镜联合β-受体阻滞剂治疗（n=54）预防再出血。主要终点是静脉曲张再出血。

在中位随访16个月期间，内镜联合β-受体阻滞剂治疗组有14例患者，TIPS组有3例患者再出血（p<0.001）。49例患者死亡（内镜联合β-受体阻滞剂治疗38例，TIPS组11例，p <0.001）。TIPS组的6个月、12个月和18个月的总生存率分别为95%、81%和73%，内镜联合β-受体阻滞剂治疗的总生存率分别为35%、21%和15%（p<0.001）。

内镜联合β-受体阻滞剂治疗有8例患者接受TIPS作为挽救治疗，其中2例死亡。32例患者停用TKI，其中内镜联合β-受体阻滞剂治疗24例，TIPS组8例（p<0.001）。两组在严重不良事件方面未观察到显著差异。

研究结果表明：在接受TKI治疗并出现静脉曲张出血的晚期HCC患者中，TIPS可以更好的预防再出血、提高TKI治疗依从性、延长生存期。

三、肝癌伴急性上消化道出血的管理与肝硬化上消化道出血的管理是否一致

我们认为，肝癌伴急性上消化道出血的管理与肝硬化上消化道出血的管理是一致的。

近年来，肝硬化伴急性上消化道出血的管理取得了突飞猛进的进展，30天死亡率从15%降低到7%。主要是由于采取了以下措施[5]：1）改善急诊ICU救治质量；2）改善一般支持管理和早期预警评分的使用，早期使用升压药物，常规预防性使用抗生素，急诊内镜检查，重症监护的早期介入；3）提高TIPS介入操作的可及性；4）专家共识的认知更新，提高临床医生对这一领域的知识理解能力和临床实践能力。

在药物的选择方面，应用于肝硬化上消化道出血的奥曲肽、特利加压素都可以直接用于肝癌伴急性上消化道出血患者[6]。

内镜在肝癌伴门脉高压的管理中具有不可替代的筛查和急诊治疗作用。一方面，通过内镜检查可以筛查出高风险的上消化道出血患者。另一方面，内镜也是重要的急诊治疗手段。那么，急性上消化道出血的内镜检查时机如何选择呢？一项香港研究结果显示[7]，对于有进一步出血或高死亡风险的急性上消化道出血患者，选择6小时内进行急诊内镜救治患者30天死亡率并没有明显优于6至24小时内进行早期内镜救治患者。因6小时内患者的生命体征不稳定及胃腔内大量血液影响内镜急诊救治效果，推荐早期内镜救治。

内镜在肝癌门脉高压二级预防上消化道出血中的作用被替代。一项临床研究[8]纳入了63例接受血管活性药物治疗的急性静脉曲张出血患者，随机分配至TIPS治疗组或内镜治疗组。结果显示内镜治疗组有14例患者再出血或无法控制出血，而早期TIPS组有1例患者发生再出血或无法控制出血（P=0.001）。共有16例患者死亡（内镜治疗组12例，早期TIPS组4例，P=0.01）。内镜治疗组的1年生存率为61%，而早期TIPS组为86%（P<0.001）。由此可见，早期使用TIPS可以降低死亡率和再出血风险。我国韩国宏教授团队的研究也得出了类似结论[9]，即早期TIPS治疗可提高晚期肝硬化急性静脉曲张出血患者的无移植生存率。而欧洲一项多中心随机对照研究则得出了不同的结论[10]。研究比较了静脉曲张出血患者经内镜治疗或TIPS治疗的再出血率、死亡率、治疗失败率和肝性脑病发生率。结果显示死亡率（TIPS 32% vs 内镜检查 26%；P=0.418）和治疗失败率（TIPS 38% vs 内镜检查 34%；P=0.685）在组间没有差异。因此，早期应用TIPS治疗肝硬化急性静脉曲张出血仍有争议。

TIPS是否可以用于HCC伴门脉高压的患者目前尚无统一推荐意见。根据目前的门静脉高压症的管理指南，TIPS治疗HCC合并门静脉高压症容易出现严重的术后并发症，甚至肝衰竭，且HCC患者的生存率低等，国际指南均将晚期肝癌伴门脉高压上消化道出血患者列为TIPS治疗的禁忌证。刘福全教授团队[11]对晚期HCC患者应用TIPS联合碘125植入治疗进行了评估，结果显示TIPS联合碘125治疗患者的6、12和24个月的生存率分别为80%、45%和20%，而仅TIPS组分别为64.4%、24.4%和4.4%（P<0.05）。一项德国研究[12]分析纳入了40例接受TIPS治疗的HCC合并门静脉高压的患者。这些患者接受TIPS治疗的原因，23例（57.5%）是由于难治性腹水，14例（35.0%）是由于复发性静脉曲张出血，3例（7.5%）是由于腹水和静脉曲张出血。结果显示TIPS治疗后，静脉曲张出血复发，腹水控制率为74.1%。未观察到严重的手术相关并发症，也没有观察到肝功能恶化。40.0%的患者发生TIPS后肝性脑病。30天、90天、1年和5年生存率分别为97.5%、75.0%、42.5%和7.5%。TIPS治疗后的中位总生存期为180天。由此得出结论：TIPS是HCC患者门静脉高压有效且安全的治疗方法。

四、内镜为什么不适合用于HCC门脉高压上消化道出血的二级预防?

内镜不适合用于HCC门脉高压上消化道出血的二级预防有以下几个原因：

1）既往大多数上消化道出血的一级和二级预防的研究中，HCC是排除标准。至少只有早期HCC患者允许被纳入，没有高级别临床数据指导临床应用；

2）控制再出血二级预防需多次内镜治疗，但伴有门静脉高压的HCC患者明显虚弱而很难耐受内镜的系列治疗；

3）多次内镜治疗可能会延迟或中断TKI抗肿瘤治疗，中断TKI治疗4周可使晚期肝癌患者死亡风险增加28.6%；

4）多次内镜治疗可能会降低Child-Pugh分期，影响TKI治疗的耐受性。

总之，对于接受TKls治疗并出现静脉曲张出血的晚期HCC患者，TIPS在预防静脉曲张再出血方面优于内镜联合β-受体阻滞剂治疗。在HCC合并门静脉高压症和急性静脉曲张出血患者的治疗中，内镜可用于紧急或早期治疗。内镜在HCC合并门脉高压症上消化道出血二级预防中的作用被TIPS取代。TIPS可以改善Child-Pugh-Turcotte评分和分期，并且可以使患者更好地耐受后续TKI治疗，转化为生存率的提高。因此，对于接受TKI治疗的晚期HCC合并静脉曲张出血患者，TIPS是一种可行且有效的治疗方法，强烈推荐。

参考文献 

[1] Dong Y, Wong J, Sugimura R, et al. Recent Advances and Future Prospects in Immune Checkpoint (ICI)-Based Combination  Therapy for Advanced HCC[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(8).

[2] Lim J, Kim H I, Kim E, et al. Variceal bleeding is aggravated by portal venous invasion of hepatocellular  carcinoma: a matched nested case-control study[J]. BMC Cancer, 2021, 21(1): 11.

[3] Je Y, Schutz F A, Choueiri T K. Risk of bleeding with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine-kinase  inhibitors sunitinib and sorafenib: a systematic review and meta-analysis of  clinical trials[J]. Lancet Oncol, 2009, 10(10): 967-974.

[4] Chen Y, Ma X, Zhang X, et al. Prevention of variceal rebleeding in cirrhotic patients with advanced  hepatocellular carcinoma receiving molecularly targeted therapy: a randomized  pilot study of transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic  plus beta-blocker[J]. Hepatol Int, 2022, 16(6): 1379-1389.

[5] Tripathi D, Stanley A J, Hayes P C, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in the management of portal  hypertension[J]. Gut, 2020, 69(7): 1173-1192.

[6] Haq I, Tripathi D. Recent advances in the management of variceal bleeding[J]. Gastroenterol Rep (Oxf), 2017, 5(2): 113-126.

[7] Lau J, Yu Y, Tang R, et al. Timing of Endoscopy for Acute Upper Gastrointestinal Bleeding[J]. N Engl J Med, 2020, 382(14): 1299-1308.

[8] Garcia-Pagan J C, Caca K, Bureau C, et al. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding[J]. N Engl J Med, 2010, 362(25): 2370-2379.

[9] Lv Y, Yang Z, Liu L, et al. Early TIPS with covered stents versus standard treatment for acute variceal  bleeding in patients with advanced cirrhosis: a randomised controlled trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019, 4(8): 587-598.

[10] Holster I L, Tjwa E T, Moelker A, et al. Covered transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic therapy +  beta-blocker for prevention of variceal rebleeding[J]. Hepatology, 2016, 63(2): 581-589.

[11] Zhang Y, Wu Y F, Yue Z D, et al. Iodine-125 implantation with transjugular intrahepatic portosystemic shunt for  main portal vein tumor thrombus[J]. World J Gastrointest Oncol, 2019, 11(4): 310-321.

[12] Bettinger D, Knuppel E, Euringer W, et al. Efficacy and safety of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPSS) in  40 patients with hepatocellular carcinoma[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 41(1): 126-136.

专家简介

杨永平教授

中国人民解放军总医院第五医学中心

解放军总医院肝病医学部主任

主任医师 教授 博士研究生导师

总后科技银星，国务院特殊津贴获得者

中国研究型医院学会肝病专业委员会主任委员

中国肝炎基金会理事

中国研究型医院学会理事

中华医学会北京分会肝病专业委员会副主任委员

北京中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员

牵头国家“十三·五及十二·五”重大专课题，军队“十二·五”重点课题和北京市科委军民融合重点课题；获国家科技进步奖1项，北京市科学技术进步一等奖1项，军队科技进步二等奖6项

本文图片来自于授课幻灯，整理/肝胆相照平台 审校/杨永平教授

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