肺泡液清除受损的机制

概述

肺泡液体清除障碍（AFC）是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者肺泡水肿液体积聚的重要原因。肺泡水肿导致气体交换不足和更糟的临床结局。因此，为了开发ARDS的新疗法，了解AFC受损的病理生理学非常重要。在过去的几十年中，已经进行了多项实验研究，以了解调节正常肺和受损肺AFC的分子、细胞和生理机制。来自加州大学旧金山分校心血管研究中心的Michael A.Mattthay和大阪大学医学院麻醉与重症医学系的田中广树两位学者为我们进行了关于AFC的综述。本综述综述了正常肺中的AFC，重点介绍了AFC受损的机制，然后概述了AFC的调节。最后，我们总结了目前的挑战和可能的未来研究，这些研究可能为ARDS提供有前途的治疗方法。

关键词 急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺泡液清除

1 总览

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是由肺上皮和内皮通透性增加引起的非心源性肺水肿的临床综合征（Matthay，Zemans等人，2019；Ranieri等人，2012年）。ARDS是危重患者发病率和死亡率的重要原因，包括最近的新冠肺炎（Bellani等人，2016；Hasan等人，2020）。尽管肺保护性通气策略大大降低了ARDS患者的死亡率（Amato等人，1998），但仍有必要开发新的疗法来进一步降低死亡率。ARDS的一个特点是，由于液体、蛋白质、中性粒细胞和红细胞进入肺泡的通透性增加，导致肺泡成分中富含蛋白质的水肿液积聚，从而导致气体交换受损和呼吸衰竭（Huppert&Matthay，2017年；Matthay，Zemans等人，2019年；Morty等人，2007年）。

尽管肺泡对肺水肿液体的再吸收对于ARDS的解决是必要的，但大多数患者在急性呼吸衰竭的临床过程中，肺泡液体清除率（AFC）会在早期受损（Ware&Matthay，2001）。AFC受损是持续性肺泡水肿的重要原因，而AFC保存与更好的临床结果相关（Berthiaume&Matthay，2007；Huppert&Matthaay，2017；Matthay，2014年；Morty等人，2007年；Sznajder，2001年；Ware&Matthay，2001）。许多临床和实验研究都集中于阐明ARDS模型和患者AFC受损的机制，以及如何潜在地增强AFC，这可能会加速ARDS的解决并建立ARDS的治疗靶点。

本文主要研究AFC受损的机制。第一节解释了正常肺肺泡对肺水肿液体的再吸收。第二节考虑了影响肺水肿消除的病理机制和对于受损AFC的治疗。最后一节简要介绍目前正在进行的解决ARDS肺水肿的一些潜在研究。

2 正常肺组织中AFC的运行机制

肺泡覆盖面积超过100平方英尺的表面，其中99%由肺泡上皮细胞组成（Colebatch&Ng，1992）。约90%肺泡上皮表面积被肺泡I型细胞覆盖，10%被II型细胞覆盖（Crapo等人，1982；Knudsen&Ochs，2018）。在正常肺中，肺泡上皮细胞具有多种作用：

（a） 通过紧密连接彼此，保护肺组织免受病毒或细菌的侵害 （b）通过降低表面张力保持肺泡开放 （c）在出生和肺水肿恢复期间清除多余的肺泡液（Matthay，Zemans等人，2019）。

由于即使是小的溶质通过肺泡上皮的被动运动也明显受到正常肺中紧密上皮连接的限制，因此对肺水肿液通过肺泡上皮调节的机制尚不清楚。直到20世纪80年代，对绵羊的研究提供了第一个证据，即肺水肿液体清除依赖于活跃的离子运输通道，其中小分子和水的清除是随着肺泡液中蛋白质浓度的增加而发生的（Matthay等人，1982）。现在普遍认为，肺泡上皮细胞中钠通道的主动离子转运是AFC的主要力量（Matthay等人，2002）。

肺泡上皮细胞具有极性；钠离子通过钠通道进入顶层细胞表面，而聚集在基底一侧的Na/K-ATP酶通过将钠离子排出上皮细胞而建立跨上皮钠离子浓度梯度（Matthay，2014）。这种钠离子浓度梯度提供了将液体从肺泡转运至肺间质的力，在那里，液体被淋巴引流或脉管系统清除进入循环（Bhattacharya等人，1984）。除钠离子通道外，囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR：一种氯通道）、水通道蛋白（AQP：一种水通道）也参与AFC。尽管肺泡上皮II型细胞最初是被认为是负责AFC的主要细胞，研究在原位肺中显示出肺泡上皮I型细胞能够表达钠离子通道和CFTR顶层表面和基底外侧表面的Na/K-ATP酶，支持I型细胞在AFC中的重要作用（Borok等人，2002；Johnson等人，2002年；Johnson等人，2006）。在正常肺中，速度决定因素肺水肿的解决是通过肺泡上皮屏障对水肿液体的再吸收。图1总结了在正常肺中导致肺泡水肿消退的途径和主要转运蛋白。

图1正常肺泡液清除通道。肺泡内有肺水肿液，可见间质、毛细血管和肺泡腔室。I型和II型肺泡上皮细胞都参与上皮间离子转运。钠离子通过上皮钠通道(epithelial Na+ channel, ENaC)和其他非选择性钠通道(non - selective Na+ channel，NCC)、环核苷酸门控通道(cyclic nucleotide-gated channels，CNG)和其他选择性阳离子通道(selective cation channels，SCC)穿过上皮细胞顶层，然后通过钠/钾atp酶(Na/K-ATPase, Na/K-ATPase)穿过基底外侧。氯离子(Cl)通过囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)或细胞旁途径经细胞外运输。这种方向性的离子运输创造了一个渗透梯度，驱动肺泡水肿液的清除。水(H2O)是通过水通道5 (AQP5)通道或旁细胞途径穿越细胞。

2.1 上皮细胞钠通道

上皮钠通道（ENaC），也称为阿米洛利敏感钠通道是一种膜选择性离子通道，选择性吸收钠离子进入上皮细胞。ENaC含有三个亚基（α、β、，γ） 并发现在整个肺中表达上皮以及肾脏、大肠、汗腺和其他器官（Canessa等人，1994）。阿米洛利是ENaC的特异性拮抗剂，在实验中抑制了动物模型以及人体肺部约70%的基础液体清除（Jayr等人，1994；Lee等人，2009年；尼尔森等人，1998年；Tessier等人，1996年）。ENaCα亚基缺陷小鼠由于无法清除肺液，在出生后就死于呼吸窘迫（Hummer等人，1996）。相比之下ENaC的过度表达的小鼠下呼吸道增强钠吸收，以及耗尽气道表面的液体（Mall等人，2004）。这些研究结果表明，ENaC在维持肺泡液稳态方面起到了重要作用。有趣的是，一份病例报告描述了一名ENaCα亚单位缺乏的新生儿在出生后并未立即发生呼吸衰竭（Huppmann等人，2011）。因此，与小鼠相比，人体AFC对ENaC的依赖性可能较低。一些实验研究还描述了与ENaC相比较，其他钠通道在维持基础液体清除方面的作用，显示阿米洛利对AFC的不完全抑制（Feng等人，1993年；Junor等人，1999年；Trac等人，2017年）。

2.2 Na/K-ATP酶

Na/K-ATP酶是一种在所有动物细胞中发现的血浆膜离子转运酶。Na/K-ATP酶通过将钠泵出细胞，并将钾泵入细胞维持电化学钠和钾梯度，通过水解ATP提供能量（Lecuona等人，2009年；Matthay等人，2002年；Vadasz 等人，2007）。 Na/K-ATP酶存在于基底外侧表面，并驱动ENaC介导的钠摄取进入上皮细胞。 哇巴因，一种特殊的Na/K-ATP酶拮抗剂，能够抑制离体、灌注充满液体的绵羊、兔子和老鼠的肺的AFC（Icard&Saumon，1999年； Jayr等人，1994年； Sakuma等人，1993）。

Na/K-ATP酶α亚基表达降低可以减少的环磷酸腺苷（cAMP）刺激AFC（Looney等人，2005）。

相反，肺泡Na/K-ATP酶β1亚基的过表达恢复 急性静液压性肺水肿 大鼠模型主动跨上皮钠转运与AFC（Azzam等人，2002）。

2.3 囊性纤维化跨膜传导的调节机制

长期以来，对肺泡上皮细胞离子转运的研究主要集中在钠离子转运体(即ENaC和Na/K-ATPase)。氯离子运输以维持电中性是必要的，以匹配从肺泡的钠离子清除。一些实验研究表明，氯离子可以通过细胞途径转运和细胞外途径转移(Ingbar等人，2009年)。CFTR是肺泡上皮顶层细胞膜上表达的氯离子通道。在cAMP刺激(如β-肾上腺素能激动剂)存在的情况下，CFTR为受刺激的AFC提供一种允许作用(Fang等，2006)。缺乏CFTR功能的小鼠在外源性或内源性β-肾上腺素能激动剂刺激下均未增加AFC (Fang et al.， 2002)。格列本脲是CFTR的抑制剂，也抑制cAMP刺激的氯离子在小鼠和人类肺部的转运(Fang等人，2002年)。腺病毒介导的小鼠和大鼠肺部CFTR功能的上调显著增加AFC，氯离子通道抑制剂可消除这种影响(Mutlu等人，2005年)。许多实验研究支持CFTR和氯离子转运在cAMP刺激的末端肺泡AFC中起重要作用。

2.4 水通道蛋白

AQPs是表达于上皮细胞、内皮细胞和其他细胞细胞膜上的水运输通道蛋白(Nielsen et al.， 1993;Verkman, 2007)。哺乳动物的肺表达多种类型的AQPs;AQP-1在整个肺微血管内皮中表达，AQP-5在肺泡上皮I型细胞表面表达(Verkman, 2007)。I型细胞具有较高的肺泡透水性，主要是因为AQP-5的存在(Dobbs et al.， 1998)。然而，通过敲除aquaprin-1和-5的实验研究表明，AQPs的缺乏并不会改变AFC的速度(Bai et al.， 1999) (Ma et al.， 2000)。说明通过肺泡上皮的离子转运梯度驱动的水清除可能主要通过细胞旁途径进行。

3 AFC受损的机制

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者大部分有AFC障碍。AFC受损与不良的临床结局有关，包括延长机械通气时间和增加死亡率(Ware & Matthay, 2001)。在许多肺损伤的实验模型中，AFC受损的机制已被研究。多种情况可以解释为什么ARDS中AFC受损(图2)。

图2 肺泡液清除途径受损。显示了一些导致受损肺泡液体清除急性肺损伤的临床相关因素。这些因素已在实验和临床研究中进行了研究。I型和II型肺泡上皮细胞坏死，这是肺泡液体积聚的重要机制，由于上皮屏障功能的丧失和产生肺泡液体清除的能力。中性粒细胞在宿主防御中有重要作用，但可导致肺泡损伤，并阻止儿茶酚胺上调肺泡液体清除。文中还讨论了其他因素。

3.1 感染

感染是ARDS最常见的原因（Bellani等人，2016）。感染通过促进上皮和内皮通透性而导致肺水肿。支原体感染通过自由基来抑制ENaC的功能，从而降低AFC（Hickman-Davis等人，2006）。不仅是活细菌，而且向远端肺泡内注入的内毒素也会导致肺水肿，导致AFC丧失（Lee等人，2009年）。有趣的是，最近一项体外灌注人肺的研究表明，高剂量静脉注射肺炎链球菌引起的菌血症不会损害AFC，也不会损伤肺泡上皮，而暴露于空气中的肺炎链球菌却会降低AFC。此外，灌注液中的细菌部分被中性粒细胞和肺泡巨噬细胞通过间质途径清除。这些发现确定了肺部和肺泡上皮抵抗菌血症损伤的一种机制（Ross等人，2020）。不仅细菌，病毒感染也会损害AFC。呼吸道合胞病毒感染呼吸道上皮细胞通过核苷酸释放下调ENaC并上调诱导型一氧化氮合酶（Song等人，2009）。甲型流感病毒对AFC也有生理上显著的抑制作用，这是由急性感染期间ENaC、Na/K-ATP酶和CFTR功能障碍引起的（Wolk等人，2008）。CFTR的功能障碍持续到感染期之后。甲型流感病毒介导的AFC抑制可通过β-肾上腺素能激动剂（Brand等人，2018）。因此，各类肺部感染都会损害AFC。

3.2 炎症

在ARDS患者中，各种损伤如细菌、病毒和呼吸机诱导的肺损伤(VILI)后不可避免地出现炎症反应，并加重肺泡上皮损伤(Han & mallamalli, 2015)。ARDS患者血液和支气管肺泡液中促炎细胞因子升高，包括TGF-β、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8 (Budinger et al.， 2005;Meduri等人，1995年)。急性肺损伤时通过远端肺泡中TGF-β、TNF-α和IL-1β活性的增加减少AFC促进肺泡水肿(Dagenais et al.， 2004;Frank, Roux等人，2003年;Peters等人，2014;Roux等人，2005)。AFC的减少在很大程度上归因于上皮表面细胞膜ENaC表达的减少。IL-8可抑制cAMP刺激的AFC (Roux et al.，2013)。一项体外研究表明，急性肺损伤患者的肺泡中的水肿液由于通过诱导ENaC、Na/K-ATP酶和CFTR基因表达和蛋白的减少，从而减少了人类肺泡上皮II型细胞的净液体运输而影响清除(Lee等人，2007年)。虽然中性粒细胞是先天免疫的初代细胞，但体内实验提供的证据表明，中性粒细胞可以阻止肺泡上皮氧化损伤引起的儿茶酚胺对AFC的上调(Modelska等，1999)。炎症也会激活ARDS的凝血通路(Livingstone等，2021年)。凝血酶等蛋白酶增加血管通透性，诱发肺水肿。此外，凝血酶通过促进Na/K-ATP酶损害AFC (Vad?Asz等人，2005)。

3.3 缺氧/高碳酸血症

缺氧是ARDS的主要特征。暴露在缺氧环境中加速了恒压灌注下大鼠离体肺的肺泡通透性并诱发了肺水肿(Dehler等人，2006)。缺氧通过下调ENaCs的表达和活性(包括ENaC和Na/ K - ATP酶)，部分途径是通过活性氧触发胞吞作用或泛素化修饰来降低AFC(Comellas et al.， 2006;Dada等人，2003年;Jain & Sznajder, 2005年;Suzuki等人，1999年;Vivona等，2001;Wodopia等人，2000年)。缺氧的抑制作用可通过再氧化作用迅速逆转(Planès等，1997年)。因此，急性呼吸衰竭患者补充氧本身可能改善肺泡水肿的再吸收。同时，在实验研究中，高浓度氧也通过降低Na/K-ATP酶功能，使AFC受损并导致显著的死亡率上升(Hardiman et al.， 2001)。这些发现有助于解释在多个临床试验中，高浓度氧对危重患者的危害(Hochberg et al.， 2021;Singer等人，2021)。也有证据表明，高碳酸血症可以通过抑制Na/K- ATP酶功能而损害AFC，而不受细胞外和细胞内pH的影响(Briva et al.， 2007)。因此，ARDS患者维持最佳氧合和纠正高碳酸血症可能有助于保持正常肺容积以清除水肿液。

3.4 机械通气

大多数ARDS患者需要机械通气。VILI是由于机械通气引起生化应激而造成的急性肺损伤。VILI导致了ARDS患者的发病率和死亡率升高(Slutsky & Ranieri, 2013年)。临床相关的大鼠VILI模型显示实施高潮气量40 ml/kg，高气道压35 cmH2O的机械通气通过降低Na/K-ATPase活性、诱导细胞死亡、炎症和破坏细胞连接(Frank et al.， 2002;Frank, Pittet等人，2003年;Lecuona等人，1999)迅速损害肺泡上皮并减少AFC。肺泡水肿液可使肺表面活性物质失活，减少功能性肺容积，可见AFC损伤是VILI发生的重要机制。肺保护性通气在降低ARDS患者死亡率方面的成功，可能归因于损伤肺中部分AFC的保存或恢复。

4 AFC的调节与治疗

4.1 β-肾上腺素能激动剂

β-肾上腺素能刺激绵羊、狗、大鼠、小鼠和离体人肺肺泡上皮中钠转运通道的活性，从而显著增加AFC (Berthiaume et al.， 1987;Berthiaume等人，1988年;Crandall等人，1986年;Sakuma等人，1994年;Sakuma等人，1997年;Sartori, Fang等，2002)。此外，与脓毒症休克相关的内源性儿茶酚胺的释放通过β-肾上腺素激活钠转运通道刺激AFC，为一种机制提供了证据，该机制可在败血症等病理条件下保护肺泡水肿(Pittet et al.， 1994)。此外，实验研究表明，由缺氧、感染或VILI引起的AFC受损可被β-肾上腺素能激动剂迅速逆转，提示β-肾上腺素能激动剂有治疗急性肺损伤的潜力(Frank, Pittet, et al.， 2003;Vivona等，2001;Wolk等人，2008)。临床试验表明，预防性吸入β-肾上腺素能激动剂可降低高原肺水肿的风险(Sartori, Allemann等人，2002年)，雾化沙丁胺醇可加速肺水肿的消退，并改善肺切除术后的氧合(Licker等人，2008年)。然而，最近的III期临床试验未能显示吸入或静脉注射β-肾上腺素能激动剂对ARDS的有益作用，其中β-肾上腺素能激动剂增加了室上性心动过速的发生率和可能的死亡率(Gao Smith et al.，2012;Matthay等人，2011年;Perkins等人，2006)。综上所述，这些数据表明，无论是吸入或静脉注射β-肾上腺素虽然理论上能用于治疗AFC以减少肺水肿，但在临床环境中对ARDS患者都没有益处。β-肾上腺素能治疗没有改善预后的合理解释是，受损的肺泡上皮可能对β-肾上腺素能激动剂没有反应。多项临床前研究表明，β-肾上腺素能激动剂可以减轻肺损伤早期的肺水肿，但在ARDS患者中，上皮细胞广泛损伤，伴有凋亡和坏死，因此可能失去对β-肾上腺素能激动剂的反应能力。

4.2 抗炎症治疗

由于促炎细胞因子增加通透性并损害AFC，抗炎药物如类固醇可能有助于保护AFC。糖皮质激素可调节失调的免疫系统，有时可作为ARDS的辅助治疗药物(Horby等人，2021)。最近的临床试验表明，糖皮质激素对COVID-19急性呼吸窘迫综合征(COVID-19 ARDS)具有有益作用，对非COVID-19急性呼吸窘迫综合征也有潜在益处(Horby et al.， 2021;Villar等人，2020)。糖皮质激素的潜在好处可以部分解释为糖皮质激素有上调AFC的能力。多项实验研究表明，地塞米松这一长效-强效糖皮质激素能够通过转录、翻译和翻译后机制调节ENaC和Na/ K - ATP酶，并增加AFC，从而加速肺水肿的恢复(Barquin et al.，1997;Dagenais等人，2001年;Noda等人，2003)。此外，地塞米松通过刺激Na/K-ATP酶和ENaC的mRNA表达来抑制缺氧引起的AFC (Güney et al.，2007)。

虽然TNF-α是一种潜在的促炎细胞因子，但TNF-α凝集素样结构域对ARDS肺功能具有保护作用。虽然TNF-α信号通路导致炎症和通透性增加，但TNF-α凝集素样结构域直接激活ENaC并增加AFC (Elia et al.，2003;Fukuda等人，2001年;Lucas等人，2021年)。TIP肽模拟凝集素样结构域，通过刺激ENaC增强AFC，并降低肺泡通透性，从而防止实验性肺损伤模型进一步的水肿形成(Hartmann等，2014)。总之，使用TNF-α凝集素样结构域是减轻ARDS肺水肿的一种潜在治疗方法。

4.3 间充质干细胞

间充质干细胞(Mesenchymal stromal cells, MSCs)是分离自骨髓、脐带和脂肪组织的多能细胞，可分化为多种细胞，具有强大的免疫调节作用，并分泌旁分泌因子，可增强内皮和上皮修复(Charbord, 2010;Ghannam等人，2010年;Lee等人，2011年;parkkadan & Milwid, 2010)。在脓毒症的实验模型中，气管内灌注MSCs可能通过增强巨噬细胞的吞噬作用和提高肺泡抗菌肽浓度来改善大肠杆菌诱导的肺损伤，降低肺内细菌负担(Devaney et al.， 2015;Mei等人，2010)。MSCs治疗可减少小鼠、大鼠和绵羊中大肠杆菌内毒素诱导的肺损伤的肺水肿并改善生存率(Asmussen等，2014;Devaney等人，2015年;Gupta等人，2012)。在活体大肠杆菌损伤的人肺中，MSCs在一定程度上通过角质形成细胞生长因子的分泌，保护了AFC，减少了炎症，并增加了细菌清除(Lee等人，2009年;Lee等人，2013)。这种保护作用可以解释为角化细胞生长因子上调Na/K-ATP酶的表达，刺激肺泡II型细胞增殖，增强巨噬细胞的吞噬作用(Guery et al.， 1997;Portnoy等人，2004;Wang等，1999)。在老年小鼠中，甲型H5N1流感病毒感染的肺泡上皮细胞释放的可溶性介质造成ENaC和CFTR下调而损害AFC。骨髓间充质干细胞治疗可减少这种病理改变(Chan等人，2016)。然而，在幼龄小鼠(6-8周龄)中，流感引起的肺泡-毛细血管屏障的破坏对骨髓间充质干细胞无反应(Gotts et al.， 2014)，这表明骨髓间充质干细胞治疗可能对H5N1等流感病毒引起的严重肺损伤患者有益，特别是老年患者。其他研究表明，MSCs的治疗效果也可能归因于线粒体转移或微囊泡的释放(Abraham & Krasnodembskaya, 2020;Islam等，2012年)。综上所述，这些临床前研究表明MSCs对ARDS有多种作用机制，提示免疫调节细胞治疗可能是改善ARDS患者预后的一种有效的辅助治疗(Matthay, 2015;Walter等人，2014)。基于这些临床前数据，已经进行了I期和II期临床试验，证明静脉间质干细胞给药对ARDS患者是安全的(Matthay, Calfee等，2019;Wilson等人，2015)。这项II期试验的事后分析发现，MSCs减少了ARDS患者肺损伤的生物学证据(Wick, Leligdowicz等，2021)。目前正在进行更大规模的试验，以评估MSCs作为治疗ARDS的疗效和生存能力(NCT03818854)。图3总结了增强AFC的临床相关机制。

图3 肺泡液清除通路上调。显示的是一些临床相关的可以增强肺泡液体清除的机制。这些机制已在实验和临床研究中进行了研究。增加清除的机制包括β肾上腺素能激动剂、类固醇、生长因子和TNF-α凝集素样结构域。 5 未来研究

ARDS的多种药物疗法已在临床试验中进行了验证;然而，包括β肾上腺素能激动剂和角化细胞生长因子(Gao Smith et al.， 2012;Matthay等人，2011年;麦考利等人，2017年;Perkins等人，2006)没有一个显示出功效。除了肺保护性通气和俯卧位等支持性疗法外，将实验研究的见解转化为人类急性呼吸窘迫综合征的有效疗法一直颇具挑战性(Guérin et al.， 2013)。事实上，尽管几十年来的临床前研究充满希望，但对有效增强AFC的特定药物疗法的研究却都失败了(Matthay, Zemans等人，2019)。可以想象，在临床急性肺损伤的早期阶段测试治疗方法可能更有效(Wick, McAuley等人，2021年)。

最近，对来自大型临床试验的临床数据和生物样本的分析使研究聚焦于ARDS的异质性，特别是识别对治疗有不同反应的ARDS亚表型(Calfee et al.， 2014)。在ARDS中，临床和生物学异质性一直被怀疑是成功开发治疗方法的潜在障碍。近期合并分析五个临床队列的临床和生物学数据确定了ARDS的两种亚表型，称为超炎症性ARDS和低炎症性ARDS (Calfee等，2014)。超炎症亚表型患者的特征是炎症信号增加，血浆中IL-6、IL-8和sTNFR-1水平高证明了这一点。这些表型具有广泛差异的临床结局，并对辛伐他汀、液体疗法和机械通气等疗法有不同的反应(Sinha & Calfee, 2019年)。由于炎症损害肺泡上皮细胞并降低AFC，因此，有效增强AFC的药物联合治疗可能改善了超炎症亚表型患者的临床结果。因此，针对ARDS亚表型有反应性的药物治疗可能是有帮助的(Wick等人，2022年)。

改善ARDS预后的一个主要障碍是ARDS患者缺乏功能性肺泡上皮细胞，这可能是由于上皮细胞的坏死和凋亡(Ware & Matthay, 2000)。为支持这一假设，近期临床试验的荟萃分析表明，作为一种上皮损伤的生物标志物，血浆可溶性晚期糖基化终末产物水平受体(sRAGE)是急性呼吸窘迫综合征患者90天死亡率的独立预测因子(Jabaudon et al.， 2018)。因此，有必要了解上皮细胞死亡和再生的机制。一些临床前研究表明，祖细胞对治疗COVID-19 ARDS具有潜在疗效(Chen et al.， 2020;Lanzoni等，2021)。促进上皮的修复还需要进一步的研究，包括增强紧密连接的屏障功能、表面活性物质的分泌和改善AFC。

有新的证据表明，肺泡上皮糖萼(上皮细胞上存在的一层薄层)的损伤可诱导表面活性物质功能障碍，并加重ARDS的肺损伤(Rizzo et al.， 2022)。此外，最近的一些实验研究表明，双孔结构的钾离子通道参与肺泡细胞增殖、细胞因子分泌和表面活性蛋白的产生(Schwingshackl et al.， 2012;Schwingshackl等人，2017)。在一项小鼠研究中，激活双孔结构域钾通道可以保护小鼠免受缺氧和流感诱导的肺损伤(Zyrianova等人，2020;Zyrianova等，2022)。这些关于肺泡上皮功能的新见解可能为ARDS的治疗提供一种新的方法。

除了实验证据外，最近针对COVID-19的临床试验主要关注于治疗ARDS的新靶点或重新利用现有药物，如地塞米松(Horby et al.， 2021)、抗细胞因子(Matthay & Luetkemeyer, 2021年;Rosas等人，2021)和肝素(Lawler等人，2021)等治疗措施。未来的实验需要研究这些和其他治疗方法对肺泡上皮细胞功能，包括促进AFC修复的详细机制和影响。

6 结论

在这篇综述中，我们对正常肺中的AFC，受损的AFC的机制进行了评述，并概述了AFC的调控。最后，我们总结了正在进行研究中遇到的挑战和未来可能提供一个有前途的治疗ARDS的研究。在过去的几十年里，人们进行了多次实验研究，以确定AFC的机制和调控。迄今为止，在临床前有希望的治疗方法未能实现对ARDS患者的有效治疗。然而，包括测试ARDS亚表型的治疗方法，以及在患者接受高流量鼻供氧时在ARDS早期阶段提供治疗(Matthay等，2021)等新的治疗方法正在接受进一步的评估。

原文地址 DOI: 10.1002/ar.25166

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