乳腺癌治疗（化疗、放疗、内分泌治疗、靶向/免疫治疗等）期间的心脏保护

根据预测，2022年中国新发乳腺癌为429105例，占中国新发癌症病例数8.9%，新发乳腺癌死亡病例数约43780例，占中国新发癌症死亡病例数7.2%。

随着乳腺癌诊疗水平的提高，患者的生存期明显延长，同主要发达国家类似，中国乳腺癌患者的生存预后较前已有了明显的改善，但是国内乳腺癌患者的治疗后康复水平仍不令人满意。因治疗或患者自身代谢因素变化（年龄、激素水平等）引起的伴随性疾病日益明显；其中，心血管疾病是主要的伴随性疾病之一。

研究显示，随着生存时间的延长，乳腺癌患者中因乳腺癌导致的死亡持续下降，尤其在诊断后生存时间超过10年的乳腺癌患者中，非癌症原因导致的死亡比例超过60%，其中心血管疾病是最常见的非癌症死亡原因。另一项研究则发现，老年乳腺癌患者中，随访至确诊后7年其死于心血管疾病的风险明显高于无乳腺癌病史的妇女。因此，提高对乳腺癌相关心脏病的认知，及时发现相关危险因素并进行相应的治疗，有助于进一步提高乳腺癌患者长期生存率，改善生活质量。

-01-化疗与心脏毒性

蒽环类药物作为乳腺癌化疗的基石药物之一，其心脏毒性主要表现为心功能不全、心力衰竭、心律失常和心包疾病，尤其是左心功能不全。常表现为：

① 左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动减弱； ② 充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）； ③ CHF相关的体征，如第三心音奔马律、心动过速，或两者都有； ④ LVEF较基线降低至少10%，伴或不伴有症状或体征。此外，其他毒性还包括冠状动脉受损、心脏瓣膜损伤、心律失常（主要是QT间期延长）、高血压、血栓形成、外周血管疾病和脑卒中、肺动脉高压等。

蒽环类药物致心脏毒性通常表现为进行性加重和不可逆性，按照心脏毒性出现的时间，可分为急性、慢性和迟发性心脏毒性3类。

急性：给药后数小时或数日内发生，临床表现为室上性心律失常、短暂性心功能异常、心电图（electrocardiogram，ECG）改变，常常为可逆性损伤。

慢性：多在化疗后1年内发生，临床表现为心功能降低、心力衰竭。为不可逆的损伤。

迟发性：治疗后数年发生（平均7年），临床表现为心力衰竭、心肌病、心律失常，病程不可逆转。

其他常见化疗药物的心脏毒性见表1。总体而言，化疗药物引起的心肌损伤症状多样，需要临床医师结合患者情况综合判断。

-02-靶向药物与心脏毒性

1. 曲妥珠单抗

绝大多数情况下，这种损害是可逆的，多数患者在发现损害后中断曲妥珠单抗治疗，其LVEF在1 ~ 3个月内得到恢复，但也有一部分证据表明曲妥珠单抗的心脏毒性可能在治疗结束后持续多年（30个月以上），因此，这些不良反应并不像最初所说的那样总是可逆的。此外，蒽环类药物和曲妥珠单抗联合使用可明显增加发生心肌功能障碍和严重心力衰竭的风险（5% ~ 10%）。

2. 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是一种新型的重组人源化单克隆抗体，目前认为它在心脏毒性方面是安全的，与曲妥珠单抗一起使用时，并没有使LVEF降低的风险增加。但也有使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗后诱发Tako-Tsubo心肌病（TTC）的报道。

3. 拉帕替尼

拉帕替尼引起的心脏毒性的总发生率约为2.7%。而与紫杉醇合用时，拉帕替尼可以使心脏毒性的发生率从5%增加到9%。与曲妥珠单抗类似，拉帕替尼对心脏的不良影响会因合用蒽环类药物而增强。

4. 来那替尼

近年来多篇文献报道使用来那替尼后的患者出现无症状性LVEF下降。

5. 吡咯替尼

相关临床试验中，吡咯替尼联合卡培他滨治疗后，12.5%的患者出现了QTcF超过480 ms或较基线增加60 ms以上，但其中部分患者混杂有低钾血症和相关心血管基础疾病，故目前尚不能明确吡咯替尼会导致QT间期延长；此外，观察到10.2%的患者出现2级LVEF下降，未观察到下降低于50%的情况。

6. 抗体药物偶联物

之前认为T-DM1在心脏方面是安全的，但最近的一项汇总分析发现，使用T-DM1的患者其心脏毒性的总体发生率为3.37%，多为可逆性心脏毒性，其中高龄和基线LVEF低于55%是主要危险因素。

7. CDK4/6抑制剂

一项meta分析表明，当CDK4/6抑制剂加入内分泌治疗时，静脉血栓栓塞的风险增加3.5倍。此外，瑞博西尼的一项研究显示，从600 mg/d开始出现剂量依赖性QTc延长。有鉴于此，瑞博西尼的用药手册建议在基线、第14天、第2个周期开始时（第28天）以及此后根据临床需要定期监测QTc，如果QTc延长，则应减少剂量和（或）中断治疗。

-03-免疫治疗与心脏毒性

近年来，乳腺癌的免疫治疗开始大规模进入临床实践，但其心肌炎的真实发生率并不明确。鉴于IMpassion130、KEYNOTE-522、KEYNOTE-355以及FUTURE-C-plus等诸多研究中使用的阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗在其他癌种的治疗中已经发现存在心肌炎免疫不良反应，因此推测乳腺癌患者接受上述免疫检查点抑制剂治疗后也有可能出现类似不良反应。

心肌炎可以呈无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎表现。初起症状多为非特异性，如乏力、心悸和气短等，也可出现心悸、胸痛、呼吸困难等，严重时可能出现端坐呼吸、下肢浮肿，甚至猝死等。

对不稳定的亚临床心肌损伤[心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）进行性升高]，推荐每日口服泼尼松1 ~ 2 mg/kg，5 ~ 7 d后开始减量，首次减量25% ~ 40%，以后每周减量一次，减量过程不宜短于4周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。

对轻症型心肌炎患者推荐每日静脉注射甲基泼尼松龙1 ~ 2 mg/kg（或视情况口服等效泼尼松，甲基泼尼松龙4 mg = 泼尼松5 mg）5 ~ 7天，病情改善后开始减量，每1 ~ 2周减量一次，减量过程不宜短于4 ~ 6周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。

对重症型和危重型心肌炎患者推荐静脉注射甲基泼尼松龙冲击治疗（1 g/d）3 ~ 5天，病情改善后每日甲基泼尼松龙的剂量改为1 ~ 2 mg/kg（视情况缓慢过渡到口服等效泼尼松），待传导阻滞及心功能恢复后开始减量，每1 ~ 2周减量一次，减量过程可能持续6 ~ 8周，甚至更长，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。重症型心肌炎接受糖皮质激素冲击剂量治疗24 h后如病情无改善，推荐增加1 ~ 2类其他药物联合或序贯应用（1种化学药物或1种生物制剂 + IVIG），ATG或阿仑单抗可能优于其他生物制剂。

危重型心肌炎接受糖皮质激素冲击治疗24 h后如病情无改善，推荐增加1 ~ 2类甚至3类其他治疗药物（1种化学药物 + 1 ~ 2种生物制剂 + IVIG），也可以考虑起始即选择糖皮质激素冲击剂量联合上述药物治疗。危重型心肌炎如医疗机构条件许可且患者预期寿命较长，可以考虑联合血浆置换和淋巴细胞清除以及生命支持治疗等措施。

-04-内分泌治疗与心脏毒性

乳腺癌患者内分泌治疗中，其血脂受到卵巢功能异常以及内分泌治疗药物的双重影响，容易出现血脂代谢异常，尤其是绝经后的乳腺癌患者，血脂异常的发生率明显升高。甾体类芳香化酶抑制剂（AI）（依西美坦）的高胆固醇血症发生率与他莫昔芬基本相似，而非甾体AI（阿那曲唑、来曲唑）的高胆固醇血症发生率显著高于他莫昔芬和甾体类AI。氟维司群则未见血脂不良事件。

AI类药物对血脂的影响结论不一，一篇基于中国人群的研究发现非甾体AI可以导致总胆固醇（TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的升高。相比之下，甾体类AI对血脂的影响明显较小，甚至几乎不影响TC、HDL-C、LDL-C的水平。氟维司群对血脂谱影响较小，可能会降低TC和LDL-C。促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）多引起全血脂谱的升高。内分泌治疗中乳腺癌患者的血脂监测频率缺乏循证医学证据支持，尚无统一推荐，《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》中建议动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危风险的患者每6个月检测血脂一次，普通患者每6 ~ 12个月检测血脂一次。

针对肿瘤患者内分泌治疗期间出现的血脂异常的诊治方法主要遵循《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》，由心血管专家和肿瘤专家共同实现血脂管理。

-05-放疗与心脏毒性

在乳腺癌放疗期间，心脏结构的偶然辐射会产生炎症和促纤维化环境，可导致内皮功能障碍、加速动脉粥样硬化和心肌纤维化，临床上可表现为冠状动脉疾病或心肌病，心包疾病（包括急性心包炎，以及迟发性和缩窄性心包炎）、充血性心力衰竭、瓣膜损害以及心律失常[80]。这种与放疗相关的心脏不良反应通常称为辐射诱发的心脏病（RIHD）。

在早期乳腺癌试验者协作组对>23 000名女性所进行的meta分析中，发现5年后死于非肿瘤原因的比例高于未接受放疗者，主要归因于CVD和肺癌。多项流行病学研究支持这一结果。对来自美国国立癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）项目的558 871例乳腺癌女性患者，以偏侧性定义的死亡率比率为衡量标准，与右侧乳腺癌患者相比，接受放疗的左侧乳腺癌患者的CVD死亡率增加到1.19 ~ 1.90 。接受左侧和右侧乳腺放疗的患者冠心病和心源性死亡的风险分别增加了29%和22% 。

乳腺癌放疗后幸存者罹患RIHD的风险增加2.0 ~ 5.9倍，这种风险会由于放疗时年龄较小、接受其他心脏毒性药物治疗[蒽环类药物、HER2靶向药物等]、合并CVD和心血管病危险因素等因素而增加。乳腺癌患者放疗时心脏所接受辐射的体积-剂量参数，主要是平均心脏剂量（MHD）已被证实与RIHD的风险大小相关。

Taylor等对2010年—2015年乳腺癌放疗方案的系统综述显示，当代乳腺癌放疗患者的平均心脏剂量为4.4 Gy。Darby等提供了一项基于人群的病例对照研究，分析了2 168例接受放疗的女性乳腺癌患者的主要冠状动脉事件（定义为心肌梗死，冠状动脉血运重建，或死于缺血性心脏病），结果表明，MHD每增加1 Gy，主要冠状动脉事件发生率线性增加7.4%。左心室心尖和左前降支段由于靠近前胸壁而特别容易受到较高剂量的辐射。

较新的放疗技术试图通过深吸气屏气、呼吸门控、患者体位（侧卧位或俯卧位）和三维治疗计划[如调强适形放射治疗（IMRT）和容积弧形调强放疗（VMAT）]来限制辐射剂量和暴露于辐射的心脏体积，这些策略现在已经成为最佳实践标准的一部分。这些较新的技术可能与较低的并发症发生率相关，但目前无法获得长期随访数据。鉴于辐射暴露和临床心血管事件之间的长潜伏期，进一步降低MHD的影响仍然未知。质子治疗是一种替代放疗技术，可进一步最大限度地减少心脏的辐射剂量，超出传统的基于光子的放疗技术所能达到的水平。RADCOMP研究（NCT02603341）是一项随机临床试验，将比较接受质子放疗与光子放疗患者的10年心血管事件结果。

放疗前评估是否合并CVD，以及是否存在影响RIHD发生的因素，如年轻体胖、吸烟史、是否应用了具有心脏毒性的化疗药物、抗HER2药物及内分泌治疗药物等。心脏超声检查、磁共振成像（MRI）、超声心肌应变率显像和生物标志物等常用于化疗相关心脏毒性的评估，这些手段在评估和检测RIHD方面也可能有一定价值。

-06-乳腺癌手术与心脏毒性

在手术风险分级中，乳房手术属于低危手术，心脏风险<1%，通常不需要进一步行术前心脏检查。不过，部分乳腺癌患者在手术前先接受了新辅助治疗，由于部分药物的心脏毒性损伤了人体正常的心肌细胞，这些患者在术前可能存在有临床症状或无症状的心血管不良反应。有研究显示，10% ~ 26%的患者服用累积剂量超过推荐剂量（多柔比星≥500 mg/m2，表柔比星1 000 mg/m2）的蒽环类药物时会发生充血性心力衰竭，并且超过50%的患者会在治疗结束后数月至数年间仍存在器质性心功能损害。

对接受蒽环类等药物化疗的患者，手术时可能恰好处于化疗药物的急性或慢性心肌损伤期。有研究显示，蒽环类药物治疗后的患者在术前无心血管症状的情况下，在全身麻醉期间可发生严重的心脏不良事件，如窦房传导阻滞等。即使在静息状态下心功能表现正常的患者（特别是儿童）中，术前接受的蒽环类药物也可能增强麻醉剂的心肌抑制作用。

就常用的麻醉剂而言，七氟烷具有确切的心肌保护作用，是有围手术期心肌梗死风险的患者行非心脏手术时全身麻醉用药的推荐药物。此外，乳腺癌患者术前化疗后存在以红细胞变形性下降为特征的血液流变学变化，不利于微循环灌注。而全麻复合硬膜外麻醉较单纯全麻能更明显地改善血液流变学指标，可能对预防心脏毒性有一定作用。

对新辅助化疗患者的麻醉及手术管理中要重视心血管状况。接受手术治疗的患者，术前心脏风险评估及管理的流程主要遵循《2014年欧洲心脏病协会非心脏手术患者围术期评估管理指南》。乳腺癌手术属于低危手术，通常不需要进一步行术前心脏检查；有心血管病高危因素的患者，则考虑术前及术后48 ~ 72 h内进行肌钙蛋白、脑钠肽（BNP）和N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的检测，以获得有关围术期及长期的预后信息。

本文由医世象 佐罗整编，转载请联系授权。

引用本文： 中国乳腺癌相关心脏病诊疗共识（2022年版）》.中国癌症杂志, 2022, 32(10): 1016-1036 doi: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2022.10.010 沈赞, 邵志敏, 中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组, 中国乳腺癌相关心脏病诊疗共识编写委员会 

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