降低下一波新冠疫情带来的风险，有效疫苗是重要武器

1. 疫情并未结束，减轻未来感染高峰带来的威胁迫在眉睫

今年1月30日，在新型冠状病毒感染（COVID-19）被确定为“国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）”3周年之际，世界卫生组织（WHO）发表声明指出，尽管近期疫情严重程度低于1年前Omicron传播高峰期，但在过去8周内全球仍报告了超过17万例COVID-19相关死亡事件，基于COVID-19的潜在持续风险（包括与其他呼吸道传染病相比死亡人数仍然偏高、各国风险人群疫苗接种率不足，以及与新型变异株出现相关的不确定性），突发事件委员会认定COVID-19继续构成PHEIC，并指出COVID-19大流行可能正在接近拐点，通过接种疫苗等方法提高人群免疫力以减轻新冠病毒带来的破坏性影响是可实现的，并且应该继续作为优先目标[1]。

在我国，自去年12月疫情防控措施调整后的第一波高峰期已过[2,3]。今年2月18日中国疾病预防控制中心发布的《全国新型冠状病毒感染疫情情况》显示，近期病例数已大幅降低，但每天新增感染者仍>5000例，流行病毒株以BF.7和BA.5.2为主[4]。在全球范围，随着Omicron变异株的不断进化，近期以前所未有的速度迅速涌现了大量相对于BA.5有明显增长优势的新型Omicron变异亚型，尽管这些亚型进化过程不同，但其受体结合域上的突变集中于几个热点位置（趋同进化）[5]。

WHO COVID-19流行病学周报显示，与2022年末相比，今年第4周（1月23日~29日）期间全球BA.5及其衍生亚型（包括BF.7、BQ.1）占比明显降低，BA.2.及其衍生亚型（包括BA.2.75）占比保持稳定、重组体（主要为XBB.1.5）占比明显升高，WHO监测中的几种重要亚型BF.7、BQ.1、BA.2.75、XBB.1.5的占比分别为2.00%、33.37%、12.43%、26.11%[6]，提示COVID-19变异株的流行特征从以Omicron BA.4/BA.5为主逐步转为多种谱系共存。

随着今年1月8日我国对COVID-19“乙类乙管”的正式实施[7]和人员流动的增加，可以预见新型变异株也会在我国本土出现。考虑到以上因素以及COVID-19自然感染或自然感染和疫苗接种混合免疫诱导的中和抗体会在数月后逐渐降低[8]，专家推测，未来很可能平均3~6个月出现一轮由不同变异株诱导的感染高峰[9,10]，下一轮疫情高峰可能出现在5~6月。

国外过去一年的经验可为我们控制未来疫情风险提供一定的启示。例如新加坡在2022年历经了由Omicron BA.1、BA.5、XBB（BA.2.10.1和BA.2.75亚系重组体）等不同变异株引起的多轮感染高峰，疫情高峰之间间隔约3个月，但每一轮高峰的感染和死亡人数均较前一轮呈下降趋势（图1）[11]，这与其加强推广疫苗接种的政策密切相关。截至2023年1月底，新加坡≥5岁人群中完成最低免疫保护的比例高达83%（最低免疫保护定义为3剂mRNA疫苗或NVX-CoV2373，或4剂灭活疫苗）。新加坡卫生部推荐≥60岁人群、养老机构居住者和有严重基础疾病的≥12岁高危人群在末次加强接种1年后再进行一次加强接种，并推荐使用更新的二价COVID-19疫苗[12]。

图1 新加坡变异株流行情况和疫情变化趋势：高峰间隔约3个月，每一轮高峰时的感染和死亡人数均较前一轮呈下降趋势[11]

2. 对抗未来的疫情高峰，需要有效对抗变异株的疫苗

一种病毒变异株能否在某个地区广泛传播，取决于其针对已形成的人群免疫的逃逸能力，以及病毒本身的传播能力。北京大学曹云龙团队近期发表的研究[5,13]显示，在完成3剂灭活疫苗接种后发生Omicron BA.1、BA.2或BA.5突破性感染人群的康复期血清中，针对新型变异亚型（包括BQ.1、BQ.1.1、CH.1.1、XBB、XBB.1和XBB.1.5）病毒株的中和抗体滴度均明显降低，中和效果不佳，部分免疫逃逸水平最强变异亚型的NT50甚至低于SARS-CoV-1。

另一方面，最近发表于新英格兰医学杂志的一项免疫原性研究[14]显示，在完成3剂疫苗接种的人群中加强接种二价mRNA疫苗，即一价针对原始病毒株，一价针对Omicron（BA.4和BA.5谱系间共同部分刺突蛋白分子）的二价疫苗可以诱导对奥密克戎变异株各谱系的广谱的中和作用，包括新出现的XBB和BQ.1.1。在该研究中，已接种3剂BNT162b2疫苗的受试者在接种二价mRNA疫苗作为第4剂后1个月时针对BQ.1.1和XBB.1的中和抗体滴度水平较第4剂接种前分别升高8.7倍（95%CI：5.7~13.3）和4.8倍（95%CI：3.3~6.9），对于这两种变异株的中和效果优于单价疫苗加强接种后（图2）。

Pre，第4剂接种前；IMPD4，第4剂接种后1个月 图2 原始株/BA.4/5二价或单价BNT162b2疫苗加强接种诱导对野生型、Omicron BA.4/5、BA.4.6、BA.2.75.2、BQ.1.1和XBB.1的中和抗体应答[14]

3. 真实世界人群研究证实，二价mRNA疫苗有效预防新型Omicron变异株相关感染和重症

①二价mRNA疫苗有效预防新型Omicron谱系变异株，如XBB.1.5相关感染

今年1月底发表于美国CDC发病率和死亡率周报（MMWR）的一项研究[15]报告了2022年12月1日~2023年1月13日期间，美国增加社区检测可及性计划（ICATT）项目中的COVID-19检测数据。其结果显示，既往已接种2~4剂单价mRNA疫苗的受试者在接受1剂二价mRNA疫苗接种后3个月内，预防有症状XBB/XBB.1.5变异株感染的真实世界有效率为40%~50%左右（即与仅接种2~4剂单价mRNA疫苗的受试者相比，二价mRNA疫苗加强接种后发生XBB/XBB.1.5相关有症状感染的风险降低40%~50%），与预防BA.5变异株感染的有效率相似（图3），而且在研究观察3个月期间未发现有效率随时间推移明显降低[15]。

SGTF，S-基因靶标脱落；SGTP，S-基因靶标存在 图3 不同年龄组中已接种2~4剂单价mRNA疫苗的免疫功能正常成年人加强接种二价mRNA疫苗预防BA.5和XBB/XBB.1.5相关感染的真实世界有效率[15]

此外，上述ICATT项目报告的2022年9月~11月期间（该期间已出现多种Omicron谱系，包括BA.4.6、BA.5.2.6、BA.5.2.6、BF.7、BQ.1和BQ.1.1）监测数据[16]显示，已接种2~4剂单价mRNA疫苗的受试者使用二价mRNA疫苗加强接种后，预防有症状感染的有效率较该次加强接种前升高30%~50%，而且距离前一次接种时间越长，有效率的提升幅度越高。

②二价mRNA疫苗有效预防多种新型Omicron变异亚型流行背景下的COVID-19相关严重临床结局

一项纳入2022年5月~12月期间美国北卡罗来纳州超过600万居民的疫苗接种和感染数据的真实世界研究[17]显示，≥12岁人群接受二价mRNA疫苗后加强接种后，预防Omicron变异株（在此期间该地区主要流行的变异株包括Omicron BA.4.6、BA.5、BQ.1和BQ.1.1）感染相关住院和死亡的有效率（与该次加强接种前相比的风险降低程度）明显升高，风险降低程度比使用单价疫苗进行加强接种高30%~40%左右（图4）。

图4 单价或二价mRNA疫苗加强接种后预防Omicron变异株感染相关住院和死亡的真实世界有效率[17]

另一项评估二价mRNA用于≥65岁重症高风险人群的大规模（n=622,701）以色列真实世界研究[18]显示，在2022年9月~12月期间（在此期间BA.2.75、BA.5、BQ.1、XBB多种谱系流行），与未接种二价mRNA疫苗的受试者相比，加强接种二价mRNA疫苗的受试者因COVID-19住院风险降低81%，因COVID-19死亡风险降低86%。

除此以外，两项美国真实世界研究显示，与仅接种过2~4剂单价mRNA疫苗受试者相比，二价mRNA疫苗加强接种后，≥18岁人群因COVID-19急诊就诊风险降低31%~50% [19]，≥65岁人群因COVID-19住院风险降低73%[20]。

③二价mRNA疫苗的安全性

在安全性方面，美国CDC发布的安全性监测数据（包括超过2260万接种至少1剂二价mRNA疫苗的≥12岁人群）[21]显示，二价mRNA疫苗加强接种后的不良事件发生特征与单价mRNA疫苗加强接种后一致。在另一项针对>60岁老年人群的以色列大规模（包括>70万例接受第1剂单价mRNA疫苗加强接种、>36万例接受第2剂单价mRNA疫苗加强接种和近5万例接受二价mRNA疫苗加强接种的受试者）回顾性研究[22]中，共评估了27种可能与疫苗接种相关的不良事件（以心血管事件为主），除第2剂单价mRNA疫苗加强接种后有微弱的心包炎风险升高信号外，未发现单价和二价mRNA疫苗加强接种与评估不良事件之间存在相关性。在任何mRNA疫苗加强接种后，均未发现非COVID-19住院风险升高的迹象，包括>80岁且有心血管疾病背景的人群。提示单价和二价mRNA疫苗在老年人群中的安全性良好。

鉴于二价疫苗预防不同Omicron变异亚型感染和严重临床结局的有效性及其安全性，今年1月26日，美国FDA疫苗与相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）会议全票通过决议，简化当前COVID-19疫苗使用，统一初始免疫和加强接种时使用的疫苗成分，全部采用二价疫苗（原始株+Omicron BA.4/BA.5）[23]。

4. 充分利用窗口期加快疫苗接种，减少疫情高峰冲击带来的风险

自去年12月疫情防控措施调整以来，我国经历了第一波COVID-19疫情高峰冲击，导致了大面积感染和较多的重症，对合并基础疾病的老年人口带来的冲击尤其明显。据国务院联防联控机制新闻发布会[24]报告，2022年12月8日至2023年1月12日，全国医疗机构累计发生在院新冠病毒感染相关死亡病例59938例，死亡病例平均年龄80.3岁，≥65岁约占90.1%，其中≥80岁约占56.5%，死亡病例中90%以上合并有基础疾病。

随着时间推移，人群免疫保护力逐渐降低和免疫逃逸变异株的传播可能又会为疫情防控带来一定挑战，尤其威胁高风险人群的健康。当前应当利用短暂的窗口期，加快推广高效疫苗接种，以减少未来疫情高峰带来的风险，以及尽可能降低未来再次发生医疗系统冲击的可能性，保护脆弱人群，最大限度减少生命损失。

向上滑动阅览

参考文献

1.Statement on the fourteenth meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the coronavirus disease (COVID-19) pandemic[EB/OL]. 2023[2023-1-30]. https://www.who.int/news/item/30-01-2023-statement-on-the-fourteenth-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-coronavirus-disease-(covid-19)-pandemic.

2.国务院联防联控机制新闻发布会[EB/OL]. 2023[2023-2-9]. http://www.gov.cn/xinwen/gwylflkjz235/index.htm.

3.全国新型冠状病毒感染诊疗和监测数据概述（2022年12月9日至2023年1月23日）[EB/OL]. 2023[2023-1-25]. https://weekly.chinacdc.cn/fileCCDCW/cms/news/info/upload/ccdcw-surveillance-202212-202301-cn.pdf

4.中国疾病预防控制中心. 全国新型冠状病毒感染疫情情况[EB/OL]. 2023[2023-2-18]. https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202302/t20230218_263807.html

5.Cao Y, Jian F, Wang J, et al. Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution [J]. Nature, 2022, 10.1038/s41586-022-05644-7.

6. World Health Organization. Weekly epidemiological update on COVID-19 - 15 February 2023[EB/OL]. 2023[2023-2-15].https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---15-february-2023

7. 中华人民共和国海关总署. 关于新型冠状病毒感染乙类乙管后有关事项的公告2023[EB/OL]. 2022[2022-12-28]. http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2022-12/28/content_5733999.htm.

8.Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM, et al. Protection and waning of natural and hybrid immunity to SARS-CoV-2[J]. N Engl J Med, 2022, 386(23):2201-2212.

9.中国新闻网. “新冠预测者”曹云龙：不同突变株每年可导致多个感染高峰[EB/OL]. 2022[2022-12-28]. https://www.chinanews.com.cn/sh/2022/12-28/9922847.shtml.

10. 新华网. 权威访谈|对话李侗曾：“过峰”后的新局面及自我防护[EB/OL]. 2023[2023-2-10]. http://bj.news.cn/2023-02/10/c_1129354615.htm.

11.The Johns Hopkins Coronavirus Resource Center. World countries Overview: Singapore. [EB/OL]. 2023[2023-1-30]. https://coronavirus.jhu.edu/region/singapore.

12.Singapore Ministry of Health. Covid-19 Vaccination. [EB/OL]. 2023[2023-1-30]. https://www.moh.gov.sg/covid-19/vaccination.

13.Yue C, Song W, Wang L, et al. Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ace2 binding and antibody evasion. bioRxiv[preprint.] Jan 3, 2023 [accessed Feb 9, 2023]. Available from: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.03.522427v2.full.

14.Zou J, Kurhade C, Patel S, et al. Neutralization of BA.4–BA.5, BA.4.6, BA.2.75.2, BQ.1.1, and XBB.1 with bivalent vaccine[J]. N Engl J Med, 2023, NEJMc2214916.

15.Link-Gelles R, Ciesla AA, Roper LE, et al. Early estimates of bivalent mRNA booster dose vaccine effectiveness in preventing symptomatic SARS-CoV-2 infection attributable to Omicron BA.5– and XBB/XBB.1.5–related sublineages among immunocompetent adults — Increasing Community Access to Testing Program, United States, December 2022–January 2023[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2023;72(5):119-124.

16.Link-Gelles R, Ciesla AA, Fleming-Dutra KE, et al. Effectiveness of bivalent mRNA vaccines in preventing symptomatic SARS-CoV-2 infection – Increasing Community Access to Testing Program, United States, September-November 2022[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2022, 71(48):1526-1530.

17.Lin DY, Xu Y, Gu Y, et al. Effectiveness of bivalent boosters against severe Omicron infection[J]. N Engl J Med, 2023, 10.1056/NEJMc2215471.

18.Arbel R, Peretz A, Sergienko R, et al. Effectiveness of the bivalent mRNA vaccine in preventing severe COVID-19 outcomes: An observational cohort study. SSRN Journal[preprint.]. Jan 3, 2023 [accessed Feb 9, 2023]. Available from: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=4314067.

19.Tenforde MW, Weber ZA, Natarajan K, et al. Early estimates of bivalent mRNA vaccine effectiveness in preventing COVID-19–associated emergency department or urgent care encounters and hospitalizations among immunocompetent adults — VISION Network, Nine States, September–November 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(5152):1616-1624.

20.Surie D, DeCuir J, Zhu Y, et al. Early Estimates of Bivalent mRNA Vaccine Effectiveness in Preventing COVID-19–Associated Hospitalization Among Immunocompetent Adults Aged ≥65 Years -IVY Network, 18 States, September 8–November 30, 2022[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(5152):1625-1630.

21.Hause AM, Marquez P, Zhang B, et al. Safety monitoring of bivalent COVID-19 mRNA vaccine booster doses among persons aged ≥12 years - United States, August 31-October 23, 2022[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(44):1401-1406.

22.Dan Y, Matan Y, Ronen A, et al. Safety of COVID-19 Monovalent and Bivalent BNT162b2 mRNA Vaccine Boosters for Adults 60 Years and Above: A Large-Scale Retrospective Study. SSRN Journal[preprint.]. Jan 25, 2023 [accessed Feb 20, 2023]. Available from: https://ssrn.com/abstract=4336133

23.U. S. Food and Drug Administration. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee January 26, 2023 Meeting announcement[EB/OL]. 2023[2023-1-26]. https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-january-26-2023-meeting-announcement.

24. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 国务院联防联控机制2023年1月14日新闻发布会介绍重点人群健康保障有关情况. [EB/OL]. 2023[2023-1-14]. http://www.nhc.gov.cn/xwzb/webcontroller.do?titleSeq=11507

校稿 | Gddra

编审 | Hide / Blue sea

编辑  设计 |  Alice

打赏