五十年的基础和临床肾结石研究：我们是否取得了重大突破？一场辩论

经过 50 年的基础和临床肾结石研究，评估是否取得了突破，如果是，如何利用它们在治疗和预防上对抗结石病是合适的。

最近的发现： 关于结石治疗和预防，最近的创新研究很少。研究人员求助于发表源自数据挖掘的文章。在过去 50 年中，结石的发病率和患病率有所增加，表明没有任何重大突破。然而，新的科学和技术创造了新的机会。信息技术储存了庞大的流行病学数据库，从而可以识别新的风险因素。遗传编码促使鉴定出与尿石症相关的单基因疾病。全基因组关联研究与表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学相结合，提供了新的见解。高通量和独立于培养的技术有望确定微生物组对结石形成的影响，而人工智能技术有助于诊断和预测治疗结果。这些技术以及那些正在推进结石手术治疗的技术代表了结石研究的重大突破。

总结： 虽然治疗结石的努力没有取得重大突破，但技术进步改善了这种疾病的手术治疗，并代表了应用结石研究的重大进展。

尿结石发病机制的系统研究始于二十世纪下半叶。

在这篇叙述性综述中，两位作者因对肾结石疾病研究的长期友谊和热情而走到一起，旨在评估过去 50 年来基础和临床结石研究的进展。作者虽然在这一领域分享了许多观点，但将任务分开，强调对获得新的重大突破（A.R.）的稀缺性的失望，或者对这一研究领域潜在的新创新方法的结果的热情（A.T.）。 

缺乏重大突破

出现了三个重要问题。首先，我们如何定义“重大突破”？其次，我们如何评估这些研究？第三，将一项研究归类为重大突破的最终基准是什么？

对于这场辩论中的“否”论点，“重大突破”被定义为研究结果，这些研究结果显着减少了尿石症的进展。为了评估过去半个世纪的作品是否符合这一分类，对这一时期的文献报告进行了仔细审查。为回答本次辩论标题中提出的问题而采用的最终基准是候选主要研究是否直接或间接导致结石病发病率和患病率的降低。检索中使用的关键词是肾结石、结石发病机制、结石形成机制、结石治疗、结石预防、结石患病率和结石发病率。

文献

最近文献的共同特征表明，综述、指南和对数据库的询问占主导地位。这些涵盖了过去几年的成熟研究，以及最新和创新的新发现。大多数文章都充斥着诸如最新进展，更新，新见解，趋势，荟萃分析，概述之类的短语，但显然缺乏突破性研究。诸如“肾结石形成机制的最新进展”、“肾结石复发的危险因素：全面的荟萃分析”和“尿石症管理的医学评估和药物治疗策略”等诱人的标题承诺了很多，但收效甚微。

药理管理

Ng等人适当地总结了尿石症这方面的现状。[1▪]世卫组织指出，“尽管过去十年在尿石症的手术治疗方面取得了重大进展，但能够防止新结石形成和减少尿石症复发的药物治疗并没有取得同样程度的成功”。本文作者完全同意。

Youssef等人进一步表明，在结石管理领域没有任何重大突破。[2]世卫组织报告，低枸橼尿症和高草酸尿症的发病率上升与钙结石形成者结石病患病率增加有关。当然，这一观察并没有什么新的或开创性的。它已经建立了多年。然而，这似乎是本文的关键点，该文章仅在2年前发表，表明最近尿石症研究几乎没有或没有重大突破（如上所述）。

也许指南，特别是那些“更新”的指南，以及经常出现在文献中的指南可以提供见解

更新的准则

亚洲泌尿外科协会制定的尿石症指南[3]，加拿大泌尿外科协会[4]，美国泌尿外科协会[5]和欧洲泌尿外科协会[6]在本研究中进行了审查。对本文作者来说，很明显，这些文件重新整理和重新包装了现有的知识和建议，这些知识和建议多年来一直为人所知，涉及饮食（液体摄入量、草酸盐摄入量、钙摄入量、钠摄入量、水果和蔬菜）、生活方式（吸烟、饮酒、运动）和药物干预（柠檬酸钾、噻嗪类）等因素。很明显，指南每年都在温和地修改，但没有提供任何突破性的干预措施或策略。最近，对尿石症内科和外科管理指南的回顾对五种引用最多的结石病指南中的建议进行了比较和对比，得出的结论是，有许多共识领域存在共识，其中有一些小的争议领域[7].此外，作者得出结论，患者将受益于每两年更新一次的单一指南。笔者认为，泌尿科医生和肾脏科医生也会受益匪浅。最近的一次审查考虑了四个国家和国际机构的准则[8▪].它的标题是《准则的准则》，作者在其中报告说，最重要的建议普遍相似。坦率地说，这些评论[7，8▪]荒谬的边界。它们的内容，或者更明确地说，缺乏内容，突出表明缺乏新的发展，更不用说那些可归类为重大突破的发展了。

数据挖掘

这是在大型数据集中寻找异常、模式和相关性以预测结果的过程。有几个数据库，已经在尿石症的背景下进行了询问。该数据库包括各种版本的国家健康和营养检查调查（NHANES）和护士健康研究（NHS），以及卫生专业人员随访研究（HPFS），中国嘉道理生物库（CKB）和德国诊断相关群体统计（DRG）。这些数据库已被详尽挖掘，从而产生了许多研究文章。已经探索了无穷无尽的关联（和潜在危险因素）列表，在许多情况下产生了非常有趣和有意义的相关性，适用于结石发病机制和管理。然而，近年来结石与抑郁症等模糊因素之间的相关性[9]，暴露于多环芳烃[10]和健康保险[11]已经调查过，没有一个可以说是重大突破。相反，这表明研究人员已经没有了有远见的想法。

发病率和患病率

关于发病率和患病率的数据不定期公布。然而，在本文献检索中获得了对六个国家相对较新的调查。在美国，患病率从 3 年的 2.1980% 增加到 10 年的 1.2016%[12]发病率从0年的65.2005%上升到0年的88.2015%[13].在意大利，患病率从 1 年的 7.1994% 增加到 4 年的 14.2012%，而同期发病率从 0.017% 上升到 0.223%。[14].在中国，患病率从4年的1991%上升到10年的2017%[15].日本的发病率从 0 年的 044.1965% 增加到 0 年的 134.2005%[16].另一方面，澳大利亚的发病率[17]和德国[18]0-13年和1997-2007年期间分别保持在2005.2016%不变。后两项研究中的患病率没有报告，也没有解释观察到的结石发病率的恒定性。

关于这些趋势的评论没有提供有见地的解释。相反，关于未来的研究应该尝试做些什么来扭转趋势的毫无意义的陈述比比皆是。典型的例子包括“这项研究强调了了解这些趋势存在的原因以及饮食和药理学努力在预防结石复发方面的重要性”和“必须进行未来的研究以更好地了解发病率上升的原因，以便做出预防工作”。

结论

在可用于评估尿石症研究是否有任何重大突破的不同指标中，在笔者看来，结石患病率和发病率是最明显的一个。在过去50年中未能减少这些决定因素，为“不”的论点提供了令人信服的支持。

20年前，戈德法布写道：“预防结石可以成功，同时具有成本效益和令人满意。肾脏科医生[和泌尿科医生]被要求阻止慢性肾脏疾病的进展，现在也应该增加他们对预防结石病的承诺。[19].希望那个时候已经到来。

新的创新方法

一些关于肾结石形成的理化机制的研究和一些尿结晶的体外研究提交给1968年在利兹举行的第一届国际结石研讨会[20]仍然无与伦比。然而，如果我们拓宽视野，改变视野，我们就会意识到近年来其他科学和其他专家如何涌入肾结石发病机制的研究，开辟了引人入胜且有前途的新研究领域。

大型数据库和个人计算机

在1980年代初期，第一台个人电脑的商业化标志着一场革命的开始，这场革命对包括科学研究在内的无数人类活动领域产生了影响。存储大量数据的工具的可用性使得创建包含大量人群临床数据的数据库成为可能，这些数据可用于流行病学队列研究[21].对在大量人群中收集的数据进行分析，使得有可能获得关于肾结石流行病学的新的和更可靠的信息。波士顿小组在这一领域做出了巨大贡献，最近由费拉罗等人总结。[22]他证明了五个可改变的危险因素（BMI、液体摄入量、DASH 式饮食、膳食钙摄入量和含糖饮料的摄入量）占三个大型前瞻性队列中肾结石发生率的 50% 以上。根据他们的数据，通过饮用足量的液体和避免经常喝含糖饮料，吃丰富的水果和蔬菜以及提供充足钙摄入量的低脂乳制品，以及保持正常的BMI，可以降低发生肾结石的风险。

基因组学

基因组学是另一个在过去50年中取得巨大进步的领域，自1953年发现DNA的双螺旋结构以来。[23]到2022年发布人类基因组的完整测序[注24▪▪].同样，我们对泌尿结石遗传学的了解也有了显着增加[25▪▪，26].在最近的系列研究中，高通量测序技术的使用已经能够识别出 10% 的成人和 30% 的肾结石儿童肾结石形成的单基因遗传原因。全基因组研究将一些基因与钙结石病（包括SLC34A3，CLDN14，SLC34A1，AQP1，DGKH，UMOD，ALPL，CASR和TRPV5）相关联，尽管在大量人群中进行的候选基因研究结果给出了有争议的结果，证实了肾结石易感性遗传机制的复杂性。然而，目前的知识已经使得在临床使用中引入第一个mRNA疗法成为可能，用于与复发性肾结石相关的遗传疾病。Lumasiran 是一种干扰 RNA 的药物，导致乙醇酸氧化酶基因的转录后沉默，从而阻止乙醇酸转化为乙醛酸并减少原发性高草酸尿症 1 型患者的草酸盐产生[注27▪▪].基因工程的进一步发展，如CRISPR-Cas9技术，可能为治疗其他遗传缺陷开辟新的场景。与基因组学并行，除了基因编码之外，其他新的“组学”科学正在开发中，以反映环境暴露的影响。表观基因组学通过修改其结构来研究基因组信息的可及性，如肾脏 DNA 甲基化、组蛋白修饰或开放染色质区域的程度。转录组学涉及mRNA表达的研究。蛋白质组学是研究细胞，组织或生物体在特定条件下产生的一组蛋白质，基于新技术和仪器的发展，例如质谱（MS）技术，蛋白质分离技术和生物信息学。代谢组学通过核磁共振波谱研究所有代谢底物和产物的总和[28].这些科学仍处于起步阶段，在结石病研究中的应用有限，尽管尿液蛋白质组学已被用于研究尿结石抑制剂和启动子、基质蛋白、晶体受体、细胞对不同草酸钙晶体和细胞外囊泡的反应[29▪].

微生物组

对肠道和尿液微生物组的研究在确定其对肾结石形成风险的潜在影响方面很有希望。新的高通量和独立于培养物的技术使得克服专注于标准培养物或基于PCR方法的传统研究的局限性成为可能[30▪].这些技术允许对微生物群进行更深入的探索，尽管仍然需要协议的标准化和从更大人群中收集数据。

人工智能

人工智能旨在模仿人类认知功能的过程。可以使用不同的智能技术：模糊逻辑、遗传算法、基于案例的推理、神经网络和专家系统。近期文章广泛回顾了人工智能技术在肾结石病领域的应用[31▪，32，33].一些研究应用人工智能技术在计算机断层扫描成像上帮助诊断尿结石，显示出高敏感性和特异性。人工神经网络（ANN）也成功地用于预测输尿管结石的自发通过、经皮肾镜取石术后的结局、SWL后的无结石状态和SWL后的结石生长。人工智能的一个有前途的应用是通过深度卷积神经网络 （CNN） 分析结石的数字照片来确定结石成分[34–36].该技术还应用于从内镜术中视图识别结石成分[37▪▪，38▪▪].在粉碎之前识别结石成分对于表型结石病非常宝贵，避免了用于结石分析的碎片的耗时且昂贵的回收。此外，碎裂前和碎裂期间的内镜结石分类可以评估不同的结石部分（内芯和外壳），提供有价值的信息，这些信息有时会在手术后取回的碎片的实验室分析中丢失。该分类基于晶体结构的形态学方面，可以是特定疾病的特异性。例如，原发性高草酸尿症患者形成的草酸钙一水合物结石具有特征性形态学表现，可与其他特发性草酸钙一水合物结石区分开来[39].

手术设备技术

最后，在尿结石的手术治疗方面取得了很大进展。在利兹举行的第一届国际结石研讨会上，肾结石和输尿管结石的治疗是基于开放手术的。自1980年代以来，引入了各种形式的微创治疗，包括体外冲击波碎石术以及逆行和经皮内窥镜治疗。随着新设备的引入，技术得到了进一步改进，使结石的治疗更加高效和侵入性更小[40].已经开发出用于逆行和经皮治疗的灵活和小型化工具。通过将相机定位在仪器尖端并通过LED照明，改进了内窥镜相机的技术，从而避免了在仪器内部使用光纤的需要。现在使用带有激光光纤的高功率激光系统来粉碎石头。机器人技术用于改善柔性输尿管镜处理的人体工程学，并通过计算机辅助导航系统的远程控制进行肾脏穿刺。已经开发了其他创新来促进内窥镜程序或外科培训：具有类似CT成像的C型臂，电磁跟踪，增强现实，免提控制和远程手术。

结论

新科学对肾结石发病机制研究的影响需要与其他领域的专家建立新的联系，以合并到一个新的科学界。

Rodgers A, Trinchieri A. Fifty years of basic and clinical renal stone research: have we achieved major breakthroughs? A debate. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2023 Mar 1;32(2):177-182. doi: 10.1097/MNH.0000000000000856. Epub 2022 Nov 15. PMID: 36683543.

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