汪旸教授团队阐明皮肤T细胞淋巴瘤免疫治疗后超进展机制

2月22日，北京大学第一医院皮肤性病科主任汪旸教授团队在皮肤T细胞淋巴瘤研究中取得新进展，研究成果以原创性论著形式发表在国际知名期刊《JCI Insight》（IF：9.484），题为“Hyperprogression of cutaneous T cell lymphoma after anti-PD-1 treatment”（PD-1单抗治疗导致皮肤T细胞淋巴瘤超进展的机制）。我院皮肤性病科主任汪旸教授和北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授为论文通讯作者，我院皮肤性病科高玉梅博士和北京大学胡思梦博士为论文共同第一作者。研究得到了国家自然科学基金及北京大学医学交叉研究种子基金的支持。

原发性皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T cell lymphoma，CTCL）是一类皮肤归巢T细胞起源的恶性肿瘤，发病率占结外非霍奇金淋巴瘤第二位。晚期CTCL患者系统化疗效果持续时间短，患者预后很差，需要新的治疗手段。PD-1（Programmed Cell Death Protein 1，PD-1）是T细胞衰竭过程中的关键共抑制受体。阻断PD-1与配体PD-L1结合的抗体药物可以逆转抗肿瘤T细胞的耗竭状态，增强T细胞的增殖和抗肿瘤免疫功能。近10年来，临床试验已经表明PD-1单抗在多种肿瘤类型中具有较强的抗肿瘤活性。临床实验证实，针对PD-1的免疫检查点阻断治疗在CTCL患者中有15-38%的有效率，提示该治疗方法对CTCL患者是一项有前景的治疗手段。然而，与此同时，也有25-31%的CTCL病人在应用抗PD-1单抗治疗后发生进展。因此，非常有必要揭示PD-1单抗导致CTCL进展的机制以提高针对PD-1的免疫检查点阻断治疗的有效性与安全性。

一名血液系统显著受累的晚期CTCL患者在应用首次低剂量PD-1单抗后出现了淋巴瘤的超进展。为区分肿瘤性T细胞及非肿瘤性T细胞对PD-1单抗的不同反应，该团队利用单细胞RNA测序对该患者抗PD-1治疗前后的原代外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）进行了检测，并利用功能实验进行验证。单细胞RNA测序发现，PD-1单抗导致肿瘤性T细胞的显著增殖和活化，而非肿瘤性T细胞的基因表达谱无显著改变。进一步分析发现，该患者肿瘤细胞表达PD-1，且功能实验证实PD-1通路活化可以显著抑制原代肿瘤性T细胞的增殖；PD-1单抗解除了PD-1通路对下游信号通路的抑制作用。在正常T细胞中，PD-1通路对T细胞增殖的抑制作用依赖TCR通路的活化。全基因组测序发现，该患者肿瘤性T细胞中存在PRKCQ基因的显著扩增。PRKCQ编码PKCθ，既往研究证实PKCθ在TCR/NF-kB通路中发挥关键作用，PKCθ在第538位苏氨酸的磷酸化是其活化的标志。该研究分析发现PRKCQ扩增导致PKCθ和p-PKCθ（T538）在恶性T细胞上高表达，导致TCR信号通路的致癌性激活。PD-1单抗解除了PD-1通路对致癌性TCR通路的抑制作用，促进了肿瘤性T细胞的增殖和活化，从而导致CTCL的超进展。

综上所述，该工作利用真实世界的临床证据证明PD-1在具有致癌性TCR通路激活的恶性T细胞中是重要的肿瘤抑制因子。TCR通路相关分子的遗传学改变是CTCL肿瘤细胞的显著特征；19%-39.4%CTCL患者的肿瘤性T细胞同样表达PD-1。这些结果提示，肿瘤基因组分析有助于提高T细胞淋巴瘤患者在抗PD-1/PD-L1治疗中的临床获益。

北大医院专家简介

通讯作者   

汪旸，主任医师、教授、博士研究生导师、北大医院皮肤性病科主任

现任国际皮肤淋巴瘤协会（International Society of Cutaneous Lymphoma, ISCL）执委，中国医师协会皮肤性病学分会皮肤肿瘤专业委员会副主任委员，中华医学会皮肤性病学分会实验学组委员、青年委员会委员，中华医学会病理学分会皮肤病理亚专业委员会委员。

长期致力于皮肤病理及皮肤肿瘤、皮肤淋巴瘤的临床和研究工作。自2009年起在北京大学第一医院建立皮肤淋巴瘤专病队列，对这一类罕见疾病进行深入系统的临床总结，为患者制定系统的治疗方案并长期随访。带领研究团队在皮肤淋巴瘤的分子诊断和发病机制方面取得突破，在《Blood》等高水平国际期刊发表论文60多篇。获得国家自然科学基金优秀青年基金，入选国家高层次人才特殊支持计划青年拔尖人才计划、北京市科技新星、首都十大杰出青年医生。

第一作者  

北京大学第一医院皮肤性病科高玉梅博士 

图   文：皮肤性病科、科研处

编   辑：宣传中心