【骨麻征途】口服与静脉使用氨甲环酸在初次膝关节置换及全髋关节置换术中的效果：一项随机非劣效性研究

翻译：徐佳顺；点评：李盈科

海军军医大学附属长征医院

氨甲环酸（TXA）作为膝关节以及髋关节置换手术中的常规用药，其减少患者术中出血、降低输血概率的效果获得了外科医生的认可，但目前临床的用药大多是以静脉给药为主，虽然口服给药有着安全性高、价格低等先天优势，但是二者的效能是否相同尚无定论。本期带来《British Journal of Anaesthesia》中的一篇随机非劣效性试验,来对口服及静脉使用氨甲环酸在初次膝关节置换（TKA）以及全髋关节置换（THA）手术中的效能进行对比。    

背景以及方法

随着全髋关节置换手术以及全膝关节置换手术数量的不断增长，英国预计在2035年该手术总量将超过150万，如何减少手术相关并发症、降低成本成为了当务之急。虽然氨甲环酸有助于降低TKA和THA的输血率，进而降低成本，但口服制剂与静脉制剂究竟哪一个更好，尚无定论。   研究对象为年龄18-80岁，BMI≤40Kg/m2，在神经阻滞麻醉下行单侧原发性髋关节置换或全膝关节置换的择期手术患者。排除标准为：静脉血栓栓塞史；1年内发生心肌梗死或中风；术前低血小板（血小板计数＜100μl-1）；BMI＞40Kg/m2；既往有关节手术史；正在使用抗凝药物或者抗血小板药物的患者；新发或活动性心室颤动的患者。   将符合纳入标准的患者随机均分为口服组以及静脉组，其中口服组在手术开始前2小时口服1950毫克TXA口服液，而静脉组则是在切皮前和切皮后30分钟内接受静脉注射TXA 1000mg。同时试验人员还对手术入路进行了标准化，即THA手术，仅包括接受后外侧入路手术的患者，TKA手术，则均采用止血带+髌骨旁内侧关节切开入路，在受试者进入PACU后以及术后第一天（POD1）上午进行全血细胞计数（CBC），受试者在住院期间接受标准的术后物理治疗（PT），并在术后采取机械以及药物预防深静脉血栓，输血的标准为：有症状性贫血；既往心脏病史患者术后血红蛋白＜7g/dl;术后血红蛋白小于8g/dl。若有上述指征则输血。   主要结果：该研究的主要结果变量为计算失血量（CBL），该数据是根据患者术前实验室检查所确立的基线以及POD1红细胞比容，使用Gross公式计算（图1）得出。输血、住院时间（LOS）以及受试者脱离物理治疗的时间则被认为是次要结果。对研究过程中的并发症进行了记录，并将其分为心脏，神经，肺，肾，感染性，过敏(TXA)或“其他”(例如假体周围骨折)。  

图1：Gross公式计算失血量  

结果

总共纳入试验400例患者，随机分为口服组以及静脉组，具体筛选条件及分组情况如图2，所有受试者的人口统计学基线特征图3

图2：分组情况及筛选条件

图3：研究对象人口基线数据

主要结果：对于CBL来讲，口服TXA对于THA（效应量为-18.2ml；95%置信区间为-113至76.3ml；p＜0.001）和TKA（效应量为-79.7ml；95%置信区间为-179至19.6ml；p＜0.001）的效能均不逊色于静脉注射TXA。口服和静脉的平均CBL对比，则是在THA手术中为842和861ml，在TKA手术中则是798和878ml.（图4）研究中记录了一个术后红细胞输血事件，发生在静脉注射 TXA/TKA 亚组的一个受试者中。没有输入其他血液制品。在口服氨甲环酸的实验组中没有输血的记录(P=1.000)。

图4：CBL  数据对比

共计10名受试者出现并发症，包括1例感染和1例中风，两组并发症发生率无差异(THA P=0.73，TKA P=0.50)，未出现静脉血栓栓塞事件或者心血管事件，未出现肺部或过敏性并发症。感染病例为切口脓肿（i.v.TXA组/TKA亚组），口服抗生素后好转，中风（i.v.TXA组/THA亚组）出现在患者术后第4天，症状为右手麻木，后使用氯吡格雷治疗，术后6周基本恢复。详见图5。

图5：试验中出现的并发症

THA 病例的平均 LOS 在口服 TXA 组为1.3天，静脉注射 TXA 组为1.2天(P=0.087)。TKA 患者的平均LOS在口服 TXA 组为1.9天，静脉注射 TXA 组为2.0天(P=0.18)。此外，两组病人从住院到 PT 出院的时间差异无显著性(THA 为 P=0.30，TKA 为 P=0.49)。

讨论

从该试验的结果数据来看，口服TXA与静脉注射TXA相比并无差异，两组试验数据的CBL未见明显的统计学差异，虽然在静脉注射组出现了输血病例，但在之后的分析中发现该事件并无统计学意义。次要结果中，并发症的出现概率以及LOS也并没有统计学差异。因而从试验数据来看口服TXA相较于静脉注射TXA在效果上并无劣势，但由于其给药方式方便，价格相对低廉，因而对于节约医疗系统花销有着优势。

在既往的一项Meta分析中，Sun（Sun C, Zhang X, Chen L, et al. Comparison of oral versus intravenous tranexamic acid in total knee and hip arthroplasty: a GRADE analysis and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2020; 99, e22999）也指出口服和静脉注射 TXA 在血红蛋白的减少，失血，输血率，LOS 和其他结果方面没有统计学显着差异，但也在结尾指出由于纳入的试验受试者较少，因而更高质量的随机试验也是必要的。

当然本次试验也存在着其限制性：1、先验非劣效性边界（NIM）的设定值为20%或235ml（参照之间研究，静脉注射组预计失血量为1173ml），但是最终约为观察到的POD1 CBL值得25%-30%。；2、关于TXA的计量，虽然是根据药理学数据得出的，但两个组别的使用量是有差异的。；3、在失血量计算方面使用了Gross公式，由于术中没有进行严格的液体限制，可能会导致计算结果出现偏差；4、术后常规采用机械性静脉血栓预防，但抗血栓药物并没有标准化；5、该试验并不是一个全盲试验，而且中途由于新冠，试验陷入暂停，重启后使用PCR进行检测，但无法排除新冠对试验的影响；6、排除了翻修手术以及双侧手术的患者，并且限制了手术入路途径，降低了试验的普遍性。

总的来说口服 TXA 在减少 THA 和 TKA 的失血和输血方面不劣于静脉注射 TXA。试验人员认为，在原发性 THA 或 TKA 之前常规使用单次术前剂量的口服 TXA 1950mg，在没有禁忌症的患者中可能会降低成本并提高患者安全性。静脉给药和局部给药应作为某些患者的辅助用药，如肠道药物吸收不良或口服片剂不耐受的患者。

点评

氨甲环酸可有效减少患者术中出血，目前已广泛应用于骨科、心脏外科等多种手术患者。但目前临床的用药大多是以静脉给药为主，虽然口服给药有着安全性高、价格低等先天优势，但是二者的效能是否相同尚无定论。该文作者在首次实施全膝关节置换术或全髋关节置换术的患者中，对比研究了术前口服氨甲环酸与术中静脉使用氨甲环酸的患者其术中失血量及术后并发症的情况，结果均无显著差异，进一步证实了口服氨甲环酸用于减少关节置换手术出血量的有效性及安全性。在没有口服使用氨甲环酸禁忌症的患者中，可优先考虑术前常规使用价格更低且方便的氨甲环酸口服制剂。由于本文的研究对象为首次实施全膝关节置换术或全髋关节置换术的患者，口服氨甲环酸是否适用于关节翻修手术或其他类型的手术患者，还有待于进一步验证。

翻译：徐佳顺

点评：李盈科

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