肺癌，ROS1新药（NUV-520）可克服多种耐药突变

肺癌丨精准医疗，针对ROS1阳性的靶向治疗

2022年第34届EORTC-NCI-AACR（以下简称ENA大会）于10月底在西班牙巴塞罗那召开，作为全球高质量的聚焦分子靶向与肿瘤治疗的研究会议，ENA大会聚集了肿瘤治疗领域的创新药物和创新疗法的最新报道。ROS1新药（NUV-520）初步数据优异，与大家分享。

前期数据      

NUV-520 （Nuvalent公司开发）是一种新型的ROS1选择性抑制剂，临床前研究显示对多种ROS1融合伴侣【包括CD74、CEP85L、EZR、GOPC(L)、GOPC(S)、 SLC34A2和SDC4-ROS1】以及突变【包括S1986F、F2004C/V、L2026M、G2032R、D2033N 和 G2101A】显示出高活性。

克唑、劳拉替尼耐药突变

520对融合和突变的强大抑制能力

抑瘤效力比较

另外研究显示 NUV-520 针对中枢神经系统（CNS）的穿透性进行了优化，入脑效果更好。

此外，与结构相关的原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族相比，NUV-520已显示选择性抑制ROS1。NUV-520具有将TRK/ROS1双重抑制剂出现的与TRK相关的CNS不良事件减至最小的潜力，并为ROS1突变型患者带来了更持久的反应。【TRK蛋白在中枢和外周神经中广泛分布，如果TRK抑制剂具备较强的血脑屏障穿透能力，发生认知障碍、精神状态改变和头昏眼花等不良反应的概率较高。】

对ROS1高度选择

目前，NUV-520针对晚期ROS1阳性NSCLC和其他实体瘤的1/2期ARROS-1研究 （NCT05118789）正在进行中。

研究方法

ARROS-1研究： 是一项NVL-520在晚期ROS1阳性NSCLC和其他实体瘤患者中的全球1/2期研究(NCT05118789)。在1期剂量递增扩展阶段共有5个剂量组（25mg、50mg、75mg、100mg、125mg，每天1次）。        

ARROS-1研究

入组标准

纳入标准：ROS1融合阳性的晚期实体瘤；NSCLC患者至少接受过一种ROS1-TKI治疗；既往化疗/免疫治疗次数不限；具有可测量病灶；同时携带其他驱动基因则排除（如EGFR、ALK、MET、RET，或BRAF）。                  

研究目的：I期，评价NVL-520在晚期ROS1阳性患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性，确定NVL-520的II期推荐剂量（RP2D）、最大耐受剂量（MTD）。

1期剂量递增

患者基线特征

研究结果

在21例可评估的患者中，ORR为48%，DCR为85.7%，中位缓解持续时间为3.6个月（1.0-8.3），中位响应时间为3.6周（3.1-4.6）。

疗效数据

各剂量疗效

DoR

亚组分析

1. ROS1 G2032R耐药突变，ORR为78%（7/9），9例患者治疗后肿瘤均缩小，7例患者在治疗后ctDNA已完全清除；1例ROS1 D2033N耐药突变患者持续PR中(-40%)。

2. 用过≥2种ROS1-TKI和≥1种化疗的患者，ORR为53%（9/17），DCR为88.2%（15/17）。

3. 先前用过洛拉替尼或Repotrectinib（TPX-0005）的患者，ORR为50%（9/18），DCR为88.9%（16/18）。

4. 脑转移：ORR为73%（8/11），DCR为90.9%（10/11），数据截止时，35例患者均为出现脑部进展。

药代动力学：队列内血药浓度波动平稳，并且随着剂量增加而增加，半衰期约20小时（支持每天一次给药），NVL-520在25mg 每天一次剂量水平血药浓度已经超过临床前模型中抑制G2032R突变的外周和中枢所需阈值。

安全性：NVL-520对ROS1高度选择、同时保留TRK活性，总体而言不良反应轻微，没有剂量限制毒性，无治疗相关的严重不良反应，无治疗相关不良反应而减量或停药，无治疗相关的头晕眼花。

小  结

1. NVL-520是高度选择性ROS1抑制剂，并且保留了TRK活性。ARROS-1研究1期剂量递增阶段显示，血药浓度随剂量增加而增加，小剂量给药也超过了所需抑制阈值，各剂量组安全性良好，无剂量限制毒性，没有因不良事件而减少剂量或停止治疗。

2. 初步数据显示，在先前接受过多线治疗患者中仍具活性，包括有/无ROS1 G2032R耐药突变、服用洛拉替尼/Repotrectinib（TPX-0005）进展、脑转移患者。

3. 1期临床将进一步探索NVL-520安全性、药代动力学和初步疗效，并确定II期推荐剂量（RP2D）。