肾细胞癌治疗：健康专业版

关于肾细胞癌的一般信息

发病率和死亡率

2022 年美国肾细胞（肾和肾盂）癌症估计的新病例和死亡人数：[1]

新病例：79，000。

死亡：13，920。

随访和生存

肾细胞癌，也称为肾腺癌或肾高血肿，可以 如果诊断和治疗仍局限于 肾脏和周围组织。治愈的概率为 与肿瘤播散的阶段或程度直接相关。即使当 区域淋巴管或血管与肿瘤有关，这是一个显着的 患者数量可以延长生存期和可能治愈。[2] 当 存在远处转移，无病生存率低;然而 偶尔选定的患者将在手术切除所有已知患者后存活 瘤。因为大多数患者在肿瘤静止时被诊断出来 相对局部且适合手术切除，约占所有切除的 75% 肾细胞癌患者存活5年。[3] 偶尔，局部 晚期或转移性疾病可能表现出持续数年的惰性病程 年。初始治疗后多年晚期肿瘤复发，偶尔也 发生。

肾细胞癌是为数不多的有充分记录的肿瘤之一 在没有治疗的情况下存在自发性肿瘤消退，但这种消退会发生 很少且可能不会导致长期生存。

疗法

手术切除是 本病的主要治疗方法。即使在播散性 肿瘤，局部区域形式的治疗可能在缓解中发挥重要作用 原发性肿瘤或异位激素产生的症状。系统的 治疗仅证明效果有限。

引用

美国癌症协会：2022 年癌症事实与数据。美国癌症协会，2022 年。可在线获取。上次访问时间：7 年 2022 月 <> 日。

Sene AP，Hunt L，McMahon RF等：接受肾切除术的患者的肾癌：生存和预后因素分析。英国乌罗尔杂志70 （2）：125-34， 1992.[公共医学]

国家癌症研究所：SEER 统计情况说明书：肾和肾盆癌。马里兰州贝塞斯达：国家癌症研究所。可在线获取。上次访问时间：21 年 2022 月 <> 日。

肾细胞癌的细胞分类

大约85%的肾细胞癌是腺癌，主要是 近端管状来源。其余大部分是过渡细胞 肾盂癌。有关详细信息，请参阅过渡单元 肾盂癌和输尿管治疗。腺癌可分为透明细胞癌和颗粒细胞癌;然而，这两种细胞类型可能在某些肿瘤中同时发生。一些 研究人员发现，颗粒细胞肿瘤的预后较差，但 这一发现并不普遍。区分分化良好 肾腺癌和肾腺瘤可能很困难。诊断为 通常根据质量的大小任意制作，但仅根据大小 不应影响治疗方法，因为转移可能发生在 病变小至 0.5 厘米。

肾细胞癌分期信息

肾细胞癌的分期系统基于肿瘤扩散的程度 肾脏之外。[1-3]血管受累未必是穷人 如果肿瘤局限于 肾。肝功能检查结果异常可能由副肿瘤引起 肿瘤切除可逆的综合征，这些类型的结果不一定代表 转移性疾病。除非计算机断层扫描 （CT） 检查 模棱两可或禁忌使用碘造影剂时，CT 扫描 与磁共振成像检测一样好或更好 肾脏肿块。[4]

AJCC 阶段分组和 TNM 定义

美国癌症联合委员会 （AJCC） 已指定由 TNM 进行分期 （肿瘤、淋巴结、转移）分类以定义肾细胞癌。[5]

表 1.TNM I 期的定义一个

T = 原发性肿瘤;N = 区域淋巴结;M = 远处转移。

一个经AJCC许可转载：肾脏。在：Amin MB，Edge SB，Greene FL等人，编辑：AJCC癌症分期手册。第8版.纽约，纽约：施普林格，2017 年，第 739–48 页。

表 2.TNM第二阶段的定义一个

T = 原发性肿瘤;N = 区域淋巴结;M = 远处转移。

一个经AJCC许可转载：肾脏。在：Amin MB，Edge SB，Greene FL等人，编辑：AJCC癌症分期手册。第8版.纽约，纽约：施普林格，2017 年，第 739–48 页。

表 3.TNM第三阶段的定义一个

T = 原发性肿瘤;N = 区域淋巴结;M = 远处转移。

一个经AJCC许可转载：肾脏。在：Amin MB，Edge SB，Greene FL等人，编辑：AJCC癌症分期手册。第8版.纽约，纽约：施普林格，2017 年，第 739–48 页。

表 4.TNM第四期的定义一个

T = 原发性肿瘤;N = 区域淋巴结;M = 远处转移。

一个经AJCC许可转载：肾脏。在：Amin MB，Edge SB，Greene FL等人，编辑：AJCC癌症分期手册。第8版.纽约，纽约：施普林格，2017 年，第 739–48 页。

引用

Bassil B，Dosoretz DE，Prout GR：肾细胞癌的肿瘤，淋巴结和转移分类的验证。乌罗尔杂志 134 （3）：450-4， 1985.[公共医学]

Golimbu M，Joshi P，Sperber A等：肾细胞癌：生存和预后因素。泌尿外科 27 （4）：291-301， 1986.[公共医学]

Robson CJ，Churchill BM，Anderson W：肾细胞癌根治性肾切除术的结果。乌罗尔杂志101（3）：297-301，1969。[公共医学]

共识会议。磁共振成像。杂志 259 （14）：2132-8， 1988.[公共医学]

肾。在：Amin MB，Edge SB，Greene FL等人，编辑：AJCC癌症分期手册。第8版.斯普林格;2017 年，第 739–48 页。

治疗方案概述

目前的治疗方法治愈了超过50%的 I期肾细胞癌，但IV期疾病患者的预后很差。因此 所有新诊断肾细胞癌患者均可适当 如果可能，考虑临床试验的候选者。

I期肾细胞癌的治疗

I期肾细胞癌的治疗选择

I 期肾细胞癌的治疗选择包括：

根治性肾切除术。[1]

单纯肾切除术。[1]

肾部分切除术（特定患者）。[1，2]

外照射放射治疗（姑息性）。[1]

动脉栓塞（姑息性）。[1，3]

临床试验。

手术切除是公认的、通常治愈的 I 期肾病患者的治疗方法 细胞癌。切除可以是简单的或根治性的。根治性切除术 包括切除肾脏、肾上腺、肾周脂肪和杰罗塔氏 筋膜，伴或不伴区域淋巴结清扫术。一些，但不是全部， 外科医生认为根治性手术会产生更好的效果。

在双侧 I 期患者中 肿瘤（并发或继发）、双侧肾部分切除术或 单侧肾部分切除术联合对侧根治性肾切除术，当 技术上可行，可能是双侧肾切除术的首选替代方案 透析或移植。[2] 越来越多的证据表明 肾部分切除术在特定病例中是治愈性的。一个 病理学家应检查大体标本以及冷冻切片 实质切除边缘。[4]

在 不适合手术、EBRT 或动脉的患者 栓塞可以提供缓解。

目前的临床试验

使用我们的高级临床试验搜索来查找NCI支持的癌症临床试验，这些试验现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。

引用

deKernion JB，Berry D：肾细胞癌的诊断和治疗。癌症45（7增刊）：1947-56，1980。[公共医学]

Novick AC，Streem S，Montie JE等人：肾细胞癌的保守手术：100名患者的单中心经验。乌罗尔杂志 141 （4）：835-9， 1989.[公共医学]

Swanson DA，Wallace S，Johnson DE：栓塞和肾切除术在转移性肾癌治疗中的作用。乌罗尔临床北美7（3）：719-30，1980。[公共医学]

Thrasher JB，Robertson JE，Paulson DF：扩大肾细胞癌保守肾手术的适应症。泌尿外科 43 （2）：160-8， 1994.[公共医学]

II期肾细胞癌的治疗

II期肾细胞癌的治疗选择

II期肾细胞癌的治疗选择包括：

根治性肾切除术。[1]

根治性肾切除术后辅助帕博利珠单抗（高危患者）。[2]

外照射放疗前后的肾切除术 （欧洲广播公司）（已选择 患者）。[1]

肾部分切除术（特定患者）。[1]

EBRT（姑息性）。[1]

动脉栓塞（姑息性）。

临床试验。

根治性切除术是公认的、通常是治愈性的 II 期肾病患者的治疗方法 细胞癌。该操作包括删除 肾脏、肾上腺、肾周脂肪和 Gerota 筋膜，伴或不伴 区域淋巴结清扫术。[3] 淋巴结切除术是常用的，但 其有效性尚未得到明确证明。抗程序性死亡-1 （PD-1） 抗体帕博利珠单抗的术后全身治疗已被证明可延长高危 pT2 肿瘤患者的无病生存期 （DFS），但不能延长总生存期 （OS）。在肾切除术之前或之后给予 EBRT，但没有确凿的证据表明 与单独手术的结果相比，这提高了生存率;然而，它可能有益于肿瘤范围更广的特定患者。

在 不适合手术，动脉栓塞可以提供姑息治疗。

帕博利珠单抗辅助治疗

Pembrolizumab是一种免疫检查点抑制剂和靶向PD-1蛋白的单克隆抗体。

证据（辅助帕博利珠单抗）：

一项双盲、随机、安慰剂对照试验（NCT03142334）研究了肾切除术后1年帕博利珠单抗的影响。该研究招募了994名肾切除术后复发风险高的透明细胞肾细胞癌患者。资格包括II期疾病患者，核4级或肉瘤样分化，III期或更高疾病，区域淋巴结转移或M1期状态，切除后没有疾病证据。患者被随机分配接受长达12个月的pembrolizumab（200mg）或安慰剂，每21天静脉注射一次。主要终点是DFS。[2]

在中位随访24个月时，pembrolizumab的2年DFS率高于安慰剂（pembrolizumab为77.3%，安慰剂为68.1%;风险比为0.68;95%置信区间为0.53-0.87）。[2][证据级别B1]

3%接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了32级或更高的不良事件，20%的患者有严重的不良事件。最常见的高级别不良事件是腹泻、疲劳和皮疹。

OS（次要终点）将在研究有较长时间的随访时进行评估。

目前的临床试验

使用我们的高级临床试验搜索来查找NCI支持的癌症临床试验，这些试验现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。

引用

deKernion JB，Berry D：肾细胞癌的诊断和治疗。癌症45（7增刊）：1947-56，1980。[公共医学]

Choueiri TK， Tomczak P， Park SH， et al.：肾细胞癌肾切除术后辅助Pembrolizumab.工程医学杂志385（8）：683-694，2021。[公共医学]

Phillips E，Messing EM：淋巴结切除术在肾细胞癌治疗中的作用。泌尿外科 41 （1）：9-15， 1993.[公共医学]

III期肾细胞癌的治疗

III期肾细胞癌的治疗选择

III期肾细胞癌的治疗选择包括：

根治性肾切除术。[1]

术前栓塞和根治性肾切除术。[2，3]

根治性肾切除术，然后使用帕博利珠单抗或舒尼替尼进行辅助全身治疗。[4，5]

外照射 治疗（EBRT）（姑息性治疗）。[2]

肿瘤栓塞（姑息性）。[3]

姑息性肾切除术。

术前或术后 EBRT 和根治性肾切除术。[2]

涉及辅助干扰素-α的临床试验。

辅助全身治疗

手术切除是临床III期肾细胞癌患者的标准治疗方法。几项不同的研究调查了辅助（术后）全身治疗是否能改善结局。这些试验均未证明对总生存期（OS）有任何影响。然而，两种药物与更长的无复发生存期有关。

帕博利珠单抗辅助治疗

Pembrolizumab是一种免疫检查点抑制剂和靶向程序性死亡-1（PD-1）蛋白的单克隆抗体。

证据（辅助帕博利珠单抗）：

一项双盲、随机、安慰剂对照试验（NCT03142334）研究了肾切除术后1年帕博利珠单抗的影响。该研究招募了994名肾切除术后复发风险高的透明细胞肾细胞癌患者。资格包括II期疾病患者，核4级或肉瘤样分化，III期或更高疾病，区域淋巴结转移或M1期状态，切除后没有疾病证据。患者被随机分配接受长达12个月的pembrolizumab（200mg）或安慰剂，每21天静脉注射一次。主要终点是无病生存期（DFS）。[4]

在中位随访24个月时，帕博利珠单抗的2年DFS率高于安慰剂（帕博利珠单抗为77.3%，安慰剂为68.1%;风险比[HR]，0.68;95%置信区间[CI]，0.53-0.87）。[4][证据级别B1]

3%接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了32级或更高的不良事件，20%的患者有严重的不良事件。最常见的高级别不良事件是腹泻、疲劳和皮疹。

OS（次要终点）将在研究有较长时间的随访时进行评估。

舒尼替尼辅助剂

舒尼替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子途径。

证据（舒尼替尼）：

一项双盲、安慰剂对照、随机试验 （NCT00375674） 研究了舒尼替尼在肾切除术后对局部区域性、高风险、透明细胞肾细胞癌（T3 期或更高和/或区域淋巴结转移）患者的影响。该研究随机分配了615名患者在重复的1周周期的前50周（即4周，6周的休息时间表）每天一次接受4年的舒尼替尼（2毫克）或安慰剂。[5]

接受舒尼替尼治疗的患者DFS中位为6.8年，接受安慰剂治疗的患者为5.6年（HR，0.76;95%CI，0.59-0.98;P = .03）。OS没有差异（HR，1.01;95%CI，0.72-1.44;P = .94）。

据报道，34%接受舒尼替尼治疗的患者剂量减少。46%的患者出现剂量中断，28%的舒尼替尼患者停药。

在接受舒尼替尼治疗的患者中，48%经历了3级不良事件，12%经历了4级不良事件。最常见的高级别不良事件是掌跖红肿感觉迟钝、高血压、疲劳、中性粒细胞减少、血小板减少和黏膜炎症。

T3a、N0、M0 病患者的治疗选择

根治性切除术是这一阶段肾脏患者公认的、通常是治愈性的治疗方法 细胞癌。该操作包括删除 肾脏、肾上腺、肾周脂肪和 Gerota 筋膜，伴或不伴 区域淋巴结清扫术。[6] 淋巴结切除术是常用的，但 其有效性尚未得到明确证明。在肾切除术之前或之后给予 EBRT，但没有确凿的证据表明 与单独手术的结果相比，它可以提高生存率;然而，它可能有益于肿瘤范围更广的特定患者。

在 双侧T3a期肿瘤患者（并发或继发）， 双侧肾部分切除术或单侧肾部分切除术 如果技术可行，对侧根治性肾切除术可能是首选 双侧肾切除术联合透析或移植的替代方法。[7]

在 不适合手术，动脉栓塞可以提供姑息治疗。

T3b、N0、M0 疾病患者的治疗选择

根治性切除术是公认的，通常是治愈性的治疗，适用于此阶段 肾细胞癌。该操作包括 切除肾脏、肾上腺、肾周脂肪和 Gerota 筋膜， 或无区域淋巴结清扫术。[6] 淋巴结切除术很常见 已使用，但其有效性尚未得到明确证明。手术是 扩展至切除整个肾静脉和腔血栓以及部分 必要时使用腔静脉。[1] 之前已经给予过 EBRT 或在肾切除术后，没有确凿证据表明与单独手术结果相比，肾切除术可提高生存率;但是，它可能有益于选定的 肿瘤范围更广的患者。

在分期患者中 T3b 肿瘤，表现为并发或随后的肾细胞癌 对侧肾，肾部分切除术，在技术上可行时，可能是 双侧肾切除术联合透析的首选替代方法，或 移植。[7-9]

在不适合 手术、动脉栓塞术可提供姑息治疗。

T1、N1、M0 患者的治疗选择; T2， N1， M0; 或 T3、N1、M0 疾病

这个阶段的肾细胞癌可以通过手术治愈少数 病人。根治性肾切除术和淋巴结清扫术是必要的。这 术前和术后 EBRT 的价值尚未 已证实，但 EBRT 可用于缓解 不适合手术的患者。动脉栓塞 术前可以使用凝胶泡沫或其他材料来减少肿瘤 肾切除术或姑息治疗时失血 疾病。

目前的临床试验

使用我们的高级临床试验搜索来查找NCI支持的癌症临床试验，这些试验现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。

引用

Hatcher PA， Anderson EE， Paulson DF， et al.：侵犯腔静脉的肾细胞癌的手术治疗和预后。乌罗尔杂志145（1）：20-3;讨论 23-4， 1991.[公共医学]

deKernion JB，Berry D：肾细胞癌的诊断和治疗。癌症45（7增刊）：1947-56，1980。[公共医学]

Swanson DA，Wallace S，Johnson DE：栓塞和肾切除术在转移性肾癌治疗中的作用。乌罗尔临床北美7（3）：719-30，1980。[公共医学]

Choueiri TK， Tomczak P， Park SH， et al.：肾细胞癌肾切除术后辅助Pembrolizumab.工程医学杂志385（8）：683-694，2021。[公共医学]

Ravaud A， Motzer RJ， Pandha HS， et al.：辅助舒尼替尼治疗肾切除术后高危肾细胞癌。工程医学杂志375（23）：2246-2254，2016。[公共医学]

Phillips E，Messing EM：淋巴结切除术在肾细胞癌治疗中的作用。泌尿外科 41 （1）：9-15， 1993.[公共医学]

Novick AC，Streem S，Montie JE等人：肾细胞癌的保守手术：100名患者的单中心经验。乌罗尔杂志 141 （4）：835-9， 1989.[公共医学]

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Angermeier KW， Novick AC， Streem SB， et al.：肾单位保留手术治疗静脉受累的肾细胞癌。乌罗尔杂志 144 （6）：1352-5， 1990.[公共医学]

IV期和复发性肾细胞癌的治疗

IV 期肾细胞癌一线治疗方案

IV 期肾细胞癌一线治疗的治疗选择包括：

伊匹木单抗加纳武利尤单抗（用于中危或低危疾病患者）。[1]

帕博利珠单抗加阿昔替尼。[2]

帕博利珠单抗加仑伐替尼。[3]

纳武利尤单抗加卡博替尼。[4]

根治性肾切除术（用于T4，M0病变）。

减瘤性肾切除术（适用于高危疾病患者的任何 T、M1 病变）。[5-8]

卡博替尼（用于中危或低危疾病患者）。[9，10]

阿维尤单抗加阿昔替尼。[11]

舒尼替尼。[12-15]

帕唑帕尼。[14-16]

索拉非尼。[17]

替西罗莫司。[18]

贝伐珠单抗联合或不联合干扰素-α。[19-22]

干扰素-α。[23-26]

白细胞介素-2 （IL-2）。[23，27，28]

姑息性外照射放射治疗 （EBRT）。

IV期肾细胞癌二线治疗方案

IV 期肾细胞癌二线治疗的选择包括：

纳武利尤单抗（适用于既往接受舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼和/或阿昔替尼治疗的患者）。[29]

仑伐替尼加依维莫司（适用于既往接受舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、阿昔替尼或索拉非尼治疗的患者）。[30]

卡博替尼（适用于既往接受舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼或阿昔替尼治疗的患者）。[31]

阿昔替尼。[32]

依维莫司（用于既往接受舒尼替尼和/或索拉非尼治疗的患者）。[33]

索拉非尼。[34]

姑息性EBRT。

IV期肾细胞癌三线和四线治疗方案

IV 期肾细胞癌的三线和四线治疗选择包括：

替沃扎尼。[35，36]

列出的任何用于一线或二线治疗的药物。

任何进展中的肾细胞癌患者的预后较差， 治疗后复发或复发，无论癌细胞类型或疾病阶段如何。几乎所有的IV期肾细胞癌患者都是无法治愈的。这 问题和进一步治疗的选择取决于许多因素，包括 既往治疗和复发部位，以及个体患者 考虑。精心挑选的患者可能受益于手术 切除局部转移性疾病，特别是如果自初次治疗以来无病间隔时间延长。

免疫疗法

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是阻断某些抑制免疫系统对癌症反应的蛋白质的药物。这些蛋白质下调T淋巴细胞的活性，可以阻止这些细胞杀死癌细胞。通过降低这些抑制蛋白的活性，免疫检查点抑制剂增加了对癌症的免疫反应。这类药物靶向的免疫检查点蛋白包括程序性死亡-1（PD-1）、程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。

伊匹木单抗加纳武利尤单抗

在一项随机对照试验中，与舒尼替尼相比，伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗可延长总生存期 （OS），作为晚期肾细胞癌患者的一线全身治疗。[1] 这两种药物都是免疫检查点抑制剂.Ipilimumab是一种靶向CTLA-4的抗体。纳武利尤单抗是一种靶向PD-1的抗体。

证据（伊匹木单抗加纳武利尤单抗）：

一项随机对照试验比较了伊匹木单抗和纳武利尤单抗与舒尼替尼的联合用药。纳武利尤单抗（3 mg/kg）和伊匹木单抗（1 mg/kg）每 3 周给予 3 次，随后每 2 周给予一次维持纳武利尤单抗（50 mg/kg）。舒尼替尼以4mg的剂量给予，每天一次，重复6周周期的前4周（即，每个周期包括服用药物2周，然后休息0周）。治疗一直持续到疾病进展，除非不良事件或撤回同意导致停药。共同主要终点是OS、无进展生存期（PFS）和中低危患者的客观缓解率。值得注意的是，由于有三个主要终点，因此在三个端点之间划分了05.0的整体alpha水平。这意味着显著性的 P 值临界值对于响应率为 001.0，对于 PFS 为 009.0，对于 OS 为 04.1。该试验招募了096，847名患者，其中<>名患有中度或低风险疾病。

中危和低危患者的中位随访时间为25.2个月，伊匹木单抗加纳武利尤单抗组的18个月OS率为75%，而舒尼替尼组为60%。在中低危疾病患者中，风险比 （HR）死亡为0.63（99.8%置信区间[CI]，0.44–0.89;P < .001）。

PFS差异无统计学意义。伊匹木单抗加纳武利尤单抗组中低危患者的中位PFS为11.6个月，而舒尼替尼为8.4个月（HR，0.82;99.1%CI，0.64-1.05）。

伊匹木单抗加纳武利尤单抗的客观缓解率高于舒尼替尼（42% vs 27%，P < .001）。在ipilimumab加纳武利尤单抗组中，40例患者（9%）完全缓解，而舒尼替尼组为5例（1%）。

纳武利尤单抗

纳武利尤单抗是唯一在既往接受过抗血管生成治疗的患者中显示OS延长的治疗方法。纳武利尤单抗是一种全人源抗体，可阻断PD-1蛋白的配体活化。通过阻断PD-1和PD-1配体1和2之间的相互作用，纳武利尤单抗阻断了抑制细胞免疫反应并恢复细胞免疫的途径。

证据（纳武利尤单抗）：

一项 II 期试验显示，纳武利尤单抗有希望的结果和无剂量反应，纳武利尤单抗的剂量为 0.3 mg/kg、2 mg/kg 或 10 mg/kg，每 3 周给药一次。[29]

中位生存期为25.5个月，每2周给药3mg / kg，每24周给药7mg / kg剂量为10.3个月。

一项随机对照试验比较了每 3 周剂量为 2 mg/kg 的纳武利尤单抗与每日 10 mg 剂量的依维莫司。[37]该试验随机分配了821名转移性肾细胞癌患者和一个透明细胞成分的患者，他们以前接受过一种或两种抗血管生成方案。

目前尚不清楚III期试验中使用的每3周2mg/kg剂量是否比II期试验中使用的每2周3mg/kg的剂量有任何优势;然而，后一剂可节省大量成本。

纳武利尤单抗的客观缓解率为25%，依维莫司为5%（P < .001）。

纳武利尤单抗组的中位治疗持续时间为5.5个月，而依维莫司组为3.7个月，PFS无显著差异（中位PFS，纳武利尤单抗组为4.6个月，依维莫司组为4.4个月）。

然而，纳武利尤单抗组的OS明显更长（中位OS，分别为25.0个月和19.6个月;人力资源，0.73;98.5% 置信区间，0.57–0.93）。[37]

细胞因子治疗

干扰素-α和IL-2

干扰素-α 或 IL-2 的细胞因子治疗已被证明可诱导客观反应。干扰素-α 似乎对特定患者的生存率有适度影响。干扰素-α 的含量约为 15% 适当选择的个体的客观反应率。[23] 在 一般情况下，这些患者有非大块肺或软组织转移 根据东部肿瘤合作组 （ECOG） 评定量表，具有 0 或 1 的出色体能状态评级，并且患者没有体重减轻。这 报告良好缓解率的研究中使用的干扰素-α 剂量 在中间范围内（每周给药6次20-3万单位）。一项针对六项随机试验（共 963 名患者的 Cochrane 分析）显示，生存期 HR 为 0.78（CI，0.67-0.90）或生存期加权平均改善为 2.6 个月。[注二三][证据等级A23]

高剂量IL-2产生与干扰素-α相似的总缓解率，但约5%的患者表现出持久的完全缓解。[27，38-42]没有IL-2的随机对照试验显示更长的生存结果。使用高剂量 IL-2 是因为它是唯一与诱导持久完全缓解相关的全身性治疗，尽管在符合该治疗条件的患者中只有一小部分（约 5%）。IL-2的最佳剂量尚不清楚。高剂量 治疗似乎与更高的反应率有关，但毒性更大 影响。低剂量住院治疗方案显示对肾细胞癌有活性，毒性较小 效果，尤其是低血压，但在生存率或生活质量（QOL）方面尚未显示优于安慰剂或任何替代方案。[28] 门诊皮下给药 也显示出具有可接受的毒性作用的反应，但同样，生存率或QOL获益不明确。[43] IL-2和的组合 干扰素-α已被研究，但结局并不比 单独使用高剂量或低剂量 IL-2。[24，44]

联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成靶向治疗

在发现免疫检查点抑制剂和抗血管生成靶向治疗可改善结局后，与单药治疗相比，这两种方法组合的临床试验显示OS更长。

帕博利珠单抗加阿昔替尼

证据（帕博利珠单抗加阿昔替尼）：

一项开放标签的III期随机对照试验（NCT02853331）比较了舒尼替尼与帕博利珠单抗和阿昔替尼的组合。该研究招募了861名以前没有接受过转移性疾病全身治疗的患者。[2]

中位随访12.8个月，帕博利珠单抗加阿昔替尼组的1年OS率为90%，而舒尼替尼组为78%（HR，0.53;95%CI，0.38-0.74;P < .0001）。[2][证据等级A1]

接受联合治疗的患者的中位PFS也延长（15.1个月 vs 11.1个月;人力资源，0.69;95% 置信区间，0.57–0.84）。

接受联合治疗的患者的客观缓解率为59.3%，而接受舒尼替尼的患者为35.7%（P < .001）。

3级或更高的不良事件发生率相似：帕博利珠单抗加阿昔替尼组的患者为75.8%，而舒尼替尼组为70.6%。

帕博利珠单抗加仑伐替尼

证据（帕博利珠单抗加仑伐替尼）：

一项开放标签的III期随机对照试验（NCT02811861）比较了舒尼替尼与仑伐替尼加帕博利珠单抗或仑伐替尼加依维莫司。该研究招募了1，609名以前没有接受过转移性疾病全身治疗的患者。[3]

中位随访时间为26.6个月，帕博利珠单抗加仑伐替尼组的2年OS率为79.2%，而舒尼替尼组为70.4%（HR，0.66;95%CI，0.49-0.88;P = .005）]。[3][证据等级A1]舒尼替尼组和仑伐替尼加依维莫司组在OS方面没有差异。

帕博利珠单抗加仑伐替尼组的中位PFS也比舒尼替尼长（分别为23.9个月 vs 9.2个月;人力资源，0.39;95% 置信区间，0.32–0.49;P < .001）。与舒尼替尼组相比，仑伐替尼加依维莫司组的PFS也更长（14.7个月）（HR，0.65;95%CI，0.53-0.80;P < .001）。

帕博利珠单抗加仑伐替尼治疗的客观缓解率为71.0%，舒尼替尼为36.1%（P < .001）。帕博利珠单抗加仑伐替尼组有16.1%的患者、舒尼替尼组4.2%的患者和仑伐替尼加依维莫司组9.8%的患者报告了完全缓解。

3级或更高的不良事件发生率在仑伐替尼组中更为常见：帕博利珠单抗加仑伐替尼组为82.4%，仑伐替尼加依维莫司组为83.1%，而舒尼替尼组为71.8%。帕博利珠单抗加仑伐替尼组有37.2%的患者停止治疗，而舒尼替尼组为14.4%。高血压（27.6%）、腹泻（9.7%）和体重减轻（8.0%）是帕博利珠单抗加仑伐替尼组最常见的高级别毒性。

纳武利尤单抗加卡博替尼

证据（纳武利尤单抗加卡博替尼）：

一项开放标签的III期随机对照试验（NCT03141177）比较了舒尼替尼与纳武利尤单抗加卡博替尼。该研究招募了651名以前没有接受过转移性疾病全身治疗的患者。[4]

中位随访时间为18.1个月，纳武利尤单抗加卡博替尼组的1年OS率为85.7%，而舒尼替尼组为75.6%（HR，0.60;98.9%CI，0.40-0.89;P = .001）。[4][证据等级A1]

纳武利尤单抗加卡博替尼组的中位PFS也比舒尼替尼组长（分别为16.6个月 vs 8.3个月;人力资源，0.51;95% 置信区间，0.41–0.64;P < .001）。

接受联合治疗的患者客观缓解率为55.7%，而接受舒尼替尼的患者为27.1%（P < .001）。

在接受纳武利尤单抗加卡博替尼治疗的患者中，3.75% 报告了 3 级或更高的不良事件发生率，而接受舒尼替尼治疗的患者为 70.6%。在分配到联合治疗的患者中，19.7%的患者至少停用了一种试验药物，而分配给舒尼替尼的患者中有16.9%停止了试验药物。联合治疗最常见的高级别毒性是高血压（12.5%）、低钠血症（9.4%）、腹泻（6.9%）、脂肪酶升高（6.2%）和低磷血症（5.9%）。

阿维尤单抗加阿昔替尼

证据（阿维尤单抗加阿昔替尼）：

一项开放标签的III期随机试验（NCT02684006）比较了阿维尤单抗和阿昔替尼与舒尼替尼单药治疗的联合治疗。该研究包括560名先前未经治疗的IV期PD-L1阳性肾细胞癌患者（整个研究人群为886名患者，包括PD-L1阴性患者）。[11]该试验指定了两个主要终点：PD-L1阳性肿瘤患者的PFS和OS。整个研究人群中的PFS是次要终点。

中位随访时间少于1年，两组OS无显著差异。

在PD-L1阳性肿瘤患者中，联合治疗组的PFS为13.8个月，而舒尼替尼组为7.2个月（HR，0.61;95%CI，0.47-0.79）。[注11][证据级别B1]

对于整个研究人群，联合组的中位PFS为13.8个月，而舒尼替尼组为8.4个月（HR，0.69;95%CI，0.56-0.84）。

局部治疗

对于无转移性疾病的患者，在可行的情况下切除原发性肿瘤是标准做法。对于不可切除和/或转移性癌症患者，肿瘤栓塞、EBRT 和肾切除术有助于缓解原发性肿瘤或相关异位激素或细胞因子产生的症状。

减瘤性肾切除术

在靶向抗血管生成治疗和免疫检查点抑制剂出现之前的时代，两项随机研究表明，在给予干扰素-α 之前接受初始细胞减灭性肾切除术的特定患者中，OS有益。[5，6]然而，有证据表明，在抗血管生成治疗之前接受减瘤性肾切除术并不能为中危和低危疾病患者提供生存获益。在靶向治疗和免疫治疗时代，尚未在随机对照试验中对高危患者的细胞减灭性肾切除术进行研究。回顾性非随机研究提供的有限数据表明，在当前靶向治疗时代，对高危患者有益。

CARMENA （NCT00930033） 试验评估了靶向治疗前减瘤肾切除术的有效性。该研究报告称，在接受口服抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼治疗之前接受减瘤性肾切除术的患者没有益处。[7] 这项研究仅招募了中危（57%）和低危（43%）疾病患者，而之前的一项回顾性研究发现，减瘤肾切除术仅在舒尼替尼时代有益于中危患者。同样，根据ECOG评定量表，干扰素时代的阳性试验仅限于无症状或症状轻微的患者，体能状态评分为0或1;这些患者也被认为是术后免疫治疗的候选者。

对351例转移性肾细胞癌患者进行了多中心分析，以评估减瘤性肾切除术的影响。该研究评估了接受全身治疗的患者，并比较了接受减瘤性肾切除术的患者与未接受减瘤性肾切除术的患者的结局。接受肾切除术的患者的中位OS为38.1个月，而仅接受全身治疗的患者为16.4个月（P=.03）。然而，生存获益仅限于ECOG体能状态评分为0-1且为良好或中危疾病的患者。[8] 该研究的解释受到选择偏倚的限制，因为患者没有被随机分配到肾切除术组。减瘤性肾切除术对随后未接受全身治疗的患者是否有益处尚未得到检验。

减瘤性肾切除术的随机对照试验：

一项针对 450 名患者的随机、对照、非劣效性试验比较了单独接受舒尼替尼的患者与接受减瘤肾切除术后舒尼替尼的患者的结局。该试验旨在招募576人;因此，它的力量不足。[7] 在这项研究中，43% 的患者患有低风险疾病，57% 患有中风险疾病。

中位随访时间为50.9个月，326例死亡后，HR死亡为0.89（95%CI，0.71-1.10）支持单独使用舒尼替尼。单用舒尼替尼组的中位OS为18.4个月，舒尼替尼随治肾切除术后的中位OS为13.9个月，但差异无统计学意义。[注7][证据等级A1]

干扰素联合或不联合既往减瘤性肾切除术的随机对照试验：

两项随机研究表明，在给予干扰素-α之前接受初始细胞减灭性肾切除术的特定患者中，OS有益。[5，6]

在更大规模的研究中，246名患者被随机分配接受肾切除术，然后接受干扰素-α或单独接受干扰素-α。[5]

首次切除原发肿瘤时，中位OS为11.1个月（95%CI，9.2-16.5），而对照组为8.1个月（95%CI，5.4-9.5;P = .05）。

在较小的研究中，85名具有相同资格标准的患者被随机分配到与大型研究中一样的治疗组。[6]

在接受干扰素-α之前接受肾切除术的患者的中位OS为17个月，而单独接受干扰素-α的患者的OS为7个月（HR，0.54;95%CI，0.31-0.94;P = .03）。[6][证据等级A1]

寡转移性疾病的切除术

选定的孤立患者或数量有限的 远处转移可通过肾切除术和手术延长生存期 切除转移瘤。[45-50]即使是脑转移瘤患者也有类似的结果。[51] 实现治疗的可能性 这种方法的获益在 初始肾切除术与发生 转移性疾病。

抗血管生成和其他靶向治疗

对癌症生物学，特别是肾细胞癌的日益了解，导致了六种针对特定生长途径的新药物的开发并获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准。两种获批的靶向疗法阻断哺乳动物雷帕霉素（mTOR）靶标，雷帕霉素是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可调节细胞生长、分裂和存活。

抗血管内皮生长因子 （VEGF） 和多靶点酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）

基于研究表明，大多数透明细胞肾细胞癌携带突变，导致细胞因子的组成性产生刺激血管生成，开发了几种靶向VEGF介导途径的药物。随机对照试验显示，其中几种药物可显著延缓透明细胞肾细胞癌的进展，但常规评估中没有一种药物导致OS的统计学显着增加。其中许多试验允许在进展时交叉，在某些情况下，患者退出临床试验后可以使用具有类似生物活性的其他药物。这些情况可能使检测操作系统的好处变得更加困难。对于临床医生来说，这使得确定这些药物对患者的真正益处变得具有挑战性。FDA批准的四种抗VEGF药物包括三种口服TKI：帕唑帕尼、索拉非尼和舒尼替尼;以及抗 VEGF 单克隆抗体贝伐珠单抗。阿昔替尼是一种更新、高选择性、更有效的 VEGF 受体 1、2 和 3 抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗既往接受全身治疗失败后的晚期肾细胞癌。[52]

舒尼替尼

在随机对照试验中，舒尼替尼和贝伐珠单抗加干扰素-α 联合用药的 PFS 均比单独使用干扰素-α 更长。舒尼替尼是一种口服多激酶抑制剂（VEGFR-1，VEGFR-2，PDGFR，c-Kit）。

证据（舒尼替尼）：

在750名先前未经治疗的患者中，所有患者都患有透明细胞肾癌，一项III期试验将舒尼替尼与干扰素-α进行了比较。[12]

贝伐珠单抗是一种与循环 VEGF 蛋白结合并中和的单克隆抗体，与安慰剂相比，在生物治疗难治性疾病患者中延缓了透明细胞肾细胞癌的进展。[19] 同样，在两项设计相似的随机对照试验中，贝伐珠单抗加干扰素-α 作为一线治疗导致更长的 PFS，但与单独使用干扰素-α 相比，没有 OS。[20，21]

舒尼替尼作为一线全身治疗的中位PFS为11个月，而干扰素-α的中位PFS为5个月。

进展的HR为0.42（95%CI，0.32-0.54;P < .001）。[注12][证据级别B1]

然而，OS分析显示生存率提高的趋势很强，但统计学上不显着（26.4个月对21.8个月;人力资源，0.82;95% 置信区间，0.669–1.001;P = .051）。[注13][证据级别B1]

帕唑帕尼

帕唑帕尼是一种口服多激酶抑制剂（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR 和 c-KIT），也已被批准用于治疗晚期肾细胞癌患者。

证据（帕唑帕尼）：

帕唑帕尼在一项随机、安慰剂对照的国际试验（VEG015192 [NCT00334282]）中进行了评估，该试验招募了435名透明细胞或主要为透明细胞肾细胞癌的患者。[16]近50%的患者以前接受过细胞因子治疗，尽管其余的患者是初治的。

帕唑帕尼组的PFS在9.2个月时显著延长，而安慰剂组为4.2个月。

进展的HR为0.46（95%CI，0.34-0.62;P < .0001），中位缓解持续时间超过1年。

在一项随机对照试验（NCT00720941）中，帕唑帕尼还与舒尼替尼进行了比较，该试验以1：110的比例招募了1，1名患有透明细胞成分的转移性肾细胞癌患者。[14]主要终点是PFS。该研究旨在评估帕唑帕尼的非劣效性。当接受帕唑帕尼治疗的336例患者中有557例（60%）和接受舒尼替尼治疗的323例患者中有553例（58%）出现疾病进展时报告了结果。

帕唑帕尼组的中位PFS为8.4个月，舒尼替尼组的中位PFS为9.5个月（HR，1.05;置信区间，0.9–1.22）。

OS没有差异（HR，0.91;95%CI，0.76-1.08）。

尽管在研究中比较了QOL，但药物计划给药的差异使得这种比较难以解释。

随后的一项双盲、随机、对照、交叉试验比较了舒尼替尼后帕唑帕尼与帕唑帕尼后舒尼替尼。主要终点是患者对一种药物的偏好。[15]患者用舒尼替尼或帕唑帕尼治疗10周，然后是2周的清除期，然后用另一种药物治疗10周。在第二个10周治疗期结束时评估偏好。这项研究设计产生了有利于帕唑帕尼的可能偏倚。

虽然舒尼替尼的典型给药方案是6周周期，4周用药，2周停药，但帕唑帕尼与舒尼替尼治疗晚期或转移性肾癌的患者偏好研究（PISCES [NCT01064310]）选择了10周而不是12周的治疗期。由于这种治疗期的变化，舒尼替尼治疗的10周包括4周的药物，然后2周的药物，然后是4周的药物。被分配到帕唑帕尼后使用舒尼替尼的患者在第二个4周的药物治疗期结束时评估了他们对治疗的偏好，在此期间他们每天服用舒尼替尼，持续28天。在这一点上，舒尼替尼的副作用变得最严重。在6周治疗周期结束时与4周治疗周期结束时进行的评估的预期结果将大大减少副作用。

此外，在两个2周治疗期之间发生的10周清除期是被分配首先服用帕唑帕尼的患者的真正治疗中断;然而，对于服用舒尼替尼的患者来说，2周的清除期只是他们第二个6周治疗周期的完成。换句话说，分配到帕唑帕尼组的患者首先有真正的2周治疗休息时间，并且在舒尼替尼毒性作用的高峰期评估他们的药物偏好;然而，分配到舒尼替尼的患者在开始使用帕唑帕尼之前首先没有真正的治疗中断，并且可能从舒尼替尼的副作用中恢复的机会较少。

尽管有这些局限性，70%的患者首选帕唑帕尼，22%的患者首选舒尼替尼（P < .001）。

更多的患者更喜欢帕唑帕尼，无论他们首先接受何种治疗;然而，首先接受帕唑帕尼治疗的患者（80% vs 11%）与首先接受舒尼替尼的患者（62% vs 32%）相比，差异更大。

患者引用的导致患者偏好的主要副作用是腹泻、与健康相关的QOL、疲劳、食欲不振、味觉变化、恶心和呕吐、手脚酸痛、胃痛以及口腔和喉咙酸痛。

首选帕唑帕尼的患者表示，较少的疲劳和更好的整体QOL是他们偏好的最常见原因。

首选舒尼替尼的患者将较少的腹泻和更好的QOL作为他们偏好的最常见原因。

医生偏好是该研究的次要终点，61%的医生倾向于继续使用帕唑帕尼治疗患者，而22%的医生倾向于继续使用舒尼替尼治疗患者。

卡博替尼

卡博替尼是 MET、AXL 和 VEGF 受体的口服 TKI。在一项I期试验显示对肾细胞癌有活性后，一项III期试验在一项随机对照试验中评估了卡博替尼在二线环境中的活性。

证据（卡博替尼）：

METEOR（NCT01865747）试验随机分配了658名以前接受过VEGF TKI治疗的患者接受卡博替尼（60mg qd）或依维莫司（10mg qd）。[31，53]接受卡博替尼治疗的患者中有60%的剂量减少，而分配到依维莫司的患者为25%。

卡博替尼组的3级或4级不良事件发生率为68%，而依维莫司组为58%。

最常见的高级别不良事件是高血压（15%）、腹泻（11%）和疲劳（9%），而依维莫司组为贫血（16%）、疲劳（7%）和高血糖（5%）。

卡博替尼的剂量减少主要是腹泻、掌跖红系感觉迟钝综合征和疲劳的结果。

中位随访约19个月，接受卡博替尼治疗的患者中位OS为21.4个月，接受依维莫司治疗的患者中位OS为16.5个月（HR，0.66;95%CI，0.53-0.83;P = .0003）。

在确认430例死亡后进行预先指定的最终分析时，这些结果得到了证实。卡博替尼组的中位生存期为21.4个月，依维莫司组的中位生存期为17.1个月（HR，0.70;95%CI，0.58-0.85）。[54]

随后的一项试验在一线治疗中比较了卡博替尼与舒尼替尼。该研究随机分配了157名中度或低风险转移性肾细胞癌患者接受卡博替尼或舒尼替尼。[9，10]

卡博替尼组3%的患者和舒尼替尼组4%的患者出现68至65级不良事件。

不良事件包括高血压、腹泻、疲劳和血小板减少症。

卡博替尼组5%的患者和舒尼替尼组4%的患者发生10级不良事件。

超过95%的患者出现不良事件。

中位随访时间为34.5个月，两组OS差异无统计学意义，OS曲线多次交叉。

然而，cabozantinib组的PFS更长（8.6个月对5.3个月[HR，0.48;95%CI，0.31-0.74]），表明PFS不足以替代OS[9，10][证据水平B1]

阿昔替尼

阿昔替尼已被证明可延长PFS作为二线全身治疗。

证据（阿昔替尼）：

一项在 723 个国家/地区的 175 个地点进行的纳入 22 名患者的随机对照试验评估了阿昔替尼与索拉非尼治疗在舒尼替尼 （54%）、细胞因子 （35%）、贝伐珠单抗加干扰素-α （8%） 或替西罗莫司 （3%） 一线治疗期间或之后进展的肾细胞癌。[32，52]主要终点是PFS，当88%的阿昔替尼患者和90%的索拉非尼患者的疾病进展，而分别为58%和59%的患者死亡时，分析数据。

比较阿昔替尼和索拉非尼方案的毒性很复杂，因为阿昔替尼组包括剂量递增成分，只有那些耐受较低剂量的患者随后才给予较高剂量。高血压、恶心、发音困难和甲状腺功能减退症在阿昔替尼组更常见，而掌跖红系感觉迟钝、脱发和皮疹在索拉非尼组更常见。[32，52]

阿昔替尼的中位PFS为8.3个月，索拉非尼为5.7个月（使用单侧对数秩检验和显著 性阈值P < .0时，进展或死亡的HR，656.95;0%CI，552.0-779.0001，P < .025）。

阿昔替尼组的中位OS为20.1个月，而索拉非尼组为19.2个月（HR，0.969;95%CI，0.80-1.17，P = .374）。

然而，接受细胞因子作为一线治疗的患者获益最大，阿昔替尼组的中位PFS为12.2个月，而索拉非尼组为8.2个月（P < .0001），而阿昔替尼组的中位OS为29.4个月，而索拉非尼组为27.8个月（HR，0.81;95%CI，0.55-1.19;P = .144）。

相比之下，在既往接受过舒尼替尼治疗的患者中，与索拉非尼相比，阿昔替尼与PFS增加2.1个月相关（6.5个月 vs 4.4个月，单侧P = .002），但中位OS几乎相同：阿昔替尼组为15.2个月，索拉非尼组为16.5个月（HR，1.0;95%CI，0.782-1.270;P = .49）。[32]

替沃扎尼

替沃扎尼是一种对VEGF受体具有选择性的TKI。一项 III 期随机对照试验比较了替沃扎尼与索拉非尼作为转移性肾细胞癌患者的一线治疗。该研究报告称，替沃扎尼与较长的中位PFS相关，但OS倾向于索拉非尼。[35]随后的一项III期随机对照试验比较了这两种药物在先前至少接受过两次全身治疗（包括至少一种先前的VEGF抑制剂）的患者中。第二项试验报告了接受替沃扎尼治疗的患者的中位PFS更长，OS没有差异[36]在美国，FDA已批准替沃扎尼用于先前接受过两种或两种以上全身治疗的患者。

证据（替沃扎尼）：

在一项开放标签的III期随机对照试验中，将替沃扎尼与索拉非尼作为初始靶向治疗进行了比较。该研究包括517名转移性肾细胞癌患者，其细胞成分清晰，他们之前接受过35到<>次全身治疗。不允许先前使用VEGF靶向治疗和mTOR抑制剂进行治疗。主要终点是PFS。[<>]

接受替沃扎尼治疗的患者的中位PFS比接受索拉非尼治疗的患者长（分别为11.9个月 vs 9.1个月;人力资源，0.797;95% 置信区间，0.639–0.993;P = .042）。共有156名患者（61%）在接受索拉非尼治疗期间出现疾病进展，交叉接受替沃扎尼治疗。[注35][证据级别B1]

操作系统没有差异。

这两种药物具有不同的毒性特征。替沃扎尼比索拉非尼更常见的不良事件包括高血压（44% vs 34%）和发音困难（21% vs 5%）。索拉非尼比替沃扎尼更常见的不良事件包括手足皮肤反应（54% vs 14%）和腹泻（33% vs 23%）。

在一项开放标签随机对照试验（NCT02627963）中，将替沃扎尼与索拉非尼进行比较。该研究包括350名转移性肾细胞癌患者，他们以前接受过至少两种不同的全身疗法治疗，包括一种VEGF抑制剂。[36]

中位随访时间为19.0个月，接受替沃扎尼治疗的患者的中位PFS更长（5.6个月 vs 3.9个月;人力资源，0.73;95% 置信区间，0.56–0.94;P = .016）。[注36][证据级别B1]

OS没有报告显著差异。接受替沃扎尼治疗的患者的中位OS为16.4个月，接受索拉非尼治疗的患者为19.2个月（HR，0.97;95%CI，0.75-1.24）。[55]

3%接受替沃扎尼治疗的患者和4%接受索拉非尼的患者报告了11至10级治疗相关不良事件。

索拉非尼

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂（CRAF、BRAF、KIT、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3 和 PDGFRB），也已被批准用于治疗晚期肾细胞癌患者。[56]

证据（索拉非尼）：

在一项国际多中心随机试验中，769 名患者按纪念斯隆凯特琳癌症中心的预后风险类别和国家进行分层。患者被随机分配接受索拉非尼（400毫克投标）或安慰剂。大约82%的患者在研究的两组中都接受过IL-2和/或干扰素-α。主要终点是PFS和OS。

随机分配到索拉非尼组的患者的中位PFS为167天，而随机分配到安慰剂组的患者为84天（P < .001）。

与安慰剂相比，索拉非尼进展风险的估计HR为0.44（95%CI，0.35-0.55）。OS沒有顯著差異[56][證據水平B1]

一项II期研究将189名患者随机分配到索拉非尼或干扰素-α组。[17]

PFS没有差异（5.7个月与5.6个月），但索拉非尼的QOL优于干扰素-α。

哺乳动物雷帕霉素 （mTOR） 抑制剂靶标

替西罗莫司

替西罗莫司是一种静脉给药的mTOR抑制剂。

证据（替西罗莫司）：

一项 III 期随机对照试验招募了患有多种肾细胞癌亚型的中低风险患者。该试验不仅限于清除细胞肾癌。

与干扰素-α相比，替西罗莫司可延长OS。

人力资源死亡为0.73（95%置信区间，0.58–0.92;P = .008），使得替西罗莫司成为肾细胞癌的唯一治疗方法，比使用常规统计分析的干扰素-α 清楚地显示更长的 OS 结果。[18]

依维莫司

依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。

证据（依维莫司）：

依维莫司在一项双盲、随机、安慰剂对照的III期试验中进行了评估，该试验招募了具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌患者，这些患者在停止使用舒尼替尼、索拉非尼或两种药物治疗后6个月内或<>个月内进展。

依维莫司组的中位PFS为4.0个月，安慰剂组为1.9个月。[33]

未报告操作系统差异。

多靶点 TKI 和 mTOR 抑制剂联合治疗

仑伐替尼加依维莫司

仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对 VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3 具有活性，对成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4）、PDGFRA、RET 和 KIT 具有抑制活性。

证据（仑伐替尼加依维莫司）：

在一项随机对照的II期研究中，将仑伐替尼加依维莫司的组合作为单一药物进行了比较，该研究纳入了153名既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌受试者。[30]主要终点是PFS。

联合治疗组（14.6个月）的中位PFS明显长于依维莫司组（5.5个月）（HR，0.40;95%CI，0.24-0.68）。[注30][证据级别B1]

仑伐替尼的中位PFS为7.4个月，不明显短于联合组（HR，0.66;0.39-1.10），但明显长于依维莫司组（HR，0.61;95%CI，0.38-0.98;P = .048）。

在数据截止时，操作系统没有显着差异。后来，对随访时间较长的OS的事后分析确实显示，与依维莫司单用组相比，联合治疗组的生存期更长（25.5个月[95%CI，16.4-15.4-不可评估]与95.11个月[8%CI，19.6-0.51];人力资源，95.0;30% 置信区间，0.88–024.<>;P = .<>）。

单独使用仑伐替尼组的中位OS为19.1个月，与其他两组无显著差异。

所有患者都经历了不良事件，几乎所有这些事件都被判断为与治疗有关。3%的患者有<>级或更高的不良事件。组合组最常见的毒性是腹泻、高血压、疲劳、食欲不振、呕吐和咳嗽。组合组中的一名患者死于脑出血，这被认为与治疗有关。

化学疗法对于已在足够数量的患者中研究的任何方案，对细胞毒性化疗的反应通常不超过 10%。

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PDQ Adult Treatment Editorial Board. Renal Cell Cancer Treatment (PDQ®): Health Professional Version. 2022 Jul 18. In: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2002–. PMID: 26389256.