【醉翁之艺】围术期神经功能保护系列之三：夜间右美托咪定对心脏手术后非机械通气患者谵妄的预防

术后谵妄是一种行为状态，其特征是认知和注意力的急性变化，在60岁以上心脏手术康复患者中的发生率为10-30%，困扰着患者、家庭和护理人员。此外，术后谵妄与长期认知缺陷，住院时间延长和死亡率增加相关，导致每年相关医保费用约329亿美元。多成分的非药物术后谵妄预防策略极耗资金，因此我们迫切需要易于实施的药物预防策略。目前，明确的指南或大型临床试验不支持使用任何药物预防术后谵妄。本研究旨在评估夜间剂量右美托咪定是否能降低60岁以上患者接受心脏大手术后非机械通气术后谵妄的发生率，其结果发表于2023年2月的eClinicalMedicine杂志。

方法

研究设计与参与者

这项单中心、平行臂、随机、安慰剂对照优效性试验在麻省总医院进行。患者于2017年3月2日至2021年7月29日在美国马萨诸塞州波士顿市的单中心招募。参与者的最终随访于2022年2月16日完成。在实施研究程序之前，Mass General Brigham机构审查委员会批准了这项研究（协议2016P000742)。本研究于2016年8月5日在Clinicaltrials.gov上注册，注册号为NCT02856594。这项研究是根据报告试验的综合标准（CORSORT）准则报告的。   

在实施基线功能和认知评估之前，获得所有参与者的口头知情同意，然后在手术前获得书面知情同意。   

所有安排心脏手术的患者都被筛选参与试验，在术前访视中接触符合条件的患者。纳入标准：年龄在60岁或以上，接受择期心脏外科手术，术后进入心脏外科重症监护室（CSICU）24小时或更长时间。排除标准：对右美托咪定过敏、肾功能衰竭（需要透析）或肝功能衰竭（Child-Pugh评分>5)、慢性苯二氮卓或抗精神病药物治疗、结构性或缺氧性脑损伤导致严重缺陷、手术前一个月住在重症监护室超过2天、近1年内接受过心脏手术、正在接受需要完全停循环的外科手术、或SARS-CoV-2阳性或有症状（例如发烧、咳嗽、味觉/嗅觉丧失）；盲、聋或不能用英语交流的参与者因无法完成认知评估；以及长期随访存在困难者（例如无家可归、活动性精神病或药物滥用）的患者。此外，有以下情况者也予以剔除：（I）计划在住院期间接受第二次手术，（II）术后插管超过12小时，或（III）SARS-CoV-2阳性或有症状的参与者。

随机和盲法   

参与者被随机1：1比例分成静脉注射右美托咪定或安慰剂，使用排列区组随机法。随机序列由试验统计学家使用R统计软件生成，按计划的外科手术（孤立的心脏搭桥移植手术和另一个需要搭桥的心脏外科手术[有或无CABG]），随机块大小为2,4和6。在研究小组获得书面知情同意后，独立研究药剂师根据计算机生成的随机列表集中分配右美托咪定或安慰剂。为了在医疗团队、参与者和评估结果的研究人员之间实现盲法，静脉注射右美托咪定和安慰剂（0.9%生理盐水，如果供应不足，在水中注射5%葡萄糖）分布在外观相同的等体积的袋中。

干预   

在术后3天内，于手术当晚拔管后每天晚上静脉注射安慰剂或右美托咪定（1μg/kg，40min，最大剂量80μg）。对于在晚上8:30前拔管的参与者，研究药物在晚上9:00的目标时间给药。在研究中，参与者在晚上8:30后进入CSICU，但在第2天凌晨2:00前拔管，研究药物在拔管后30分钟内给药。如果受试者在凌晨2点后拔管，则手术当晚不给药，而从第2天晚上开始使用研究药物。不管手术当晚研究药物给药的时间，继续滞留ICU的参与者在随后的晚上9:00接受右美托咪定或安慰剂的夜间剂量。研究的药物在患者转出CSICU后即停止使用。患者在手术室或CSICU的其他时间不予使用右美托咪啶。

结局   

主要结局是术后第1天出现谵妄。研究小组的训练有素的成员使用意识模糊评估法（CAM）评估谵妄。谵妄严重程度被评估为次要结果，使用CAM-S，可从CAM的组成部分得出。CAM-S的范围从0（无谵妄特征）到19，分数较高表明谵妄严重程度恶化。   

术后认知和健康相关的生活质量作为次要结局进行评估。术后认知功能的评估采用简化的蒙特利尔认知评估（a-MoCA）。a-MoCA的得分范围从0（最差）到22（最佳），不需要视觉提示或书写，可以通过电话进行。使用患者报告结果测量信息系统缩略版（PROMIS SF）在五个领域（全面身心健康、身体功能、疼痛、应用认知和睡眠质量）评估与健康相关的生活质量。受试者通过电话与训练有素的不知道分组情况的研究人员联系，他们在基线和术后30、90和180天完成这些评估。其他次要结果包括在ICU和医院无谵妄/昏迷天数、住院时间、住院和术后30、90和180天的全因死亡率。

统计分析

根据变量类型和分布，数据的描述性统计以均值（标准差，SD)、中位数（四分位数范围[IQR])或频率（比例）表示。连续变量的正态性通过对数据的目视检查得到确认。   

使用logistic回归进行了类似的分析，以评估二元继发性结局的发生率。采用有序logistic回归法评估无谵妄天数。连续次要结果，包括谵妄严重程度、住院时间和ICU住院时间，使用线性或logit链接函数的广义线性模型进行评估。效果估计以随机分组间的平均差（MD）表示，相关的CI为95%。   

使用SAS 9.4（SAS Institute Inc., Cary, NC）,R Version 4.1.2（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）和RStudio（RStudio PBC, Boston, Ma）进行分析。在所有分析中，双侧P值<0.05被认为有统计学意义。

结果

共有2695名患者接受了筛查，其中1229人至少符合一项排除标准（图1）。在剩余的1466名合格患者中，469名患者接受了安慰剂（n=235）或右美托咪啶（n=234）的随机分组。在研究干预前，共有75名患者至少符合一个预先设定的剔除标准。最终394例患者被纳入改良的意向治疗队列进行分析，其中206例随机服用安慰剂，188例服用右美托咪啶。   

参与者的人口统计和住院特征如表1所示。总体而言，参与者年龄为69[IQR64，74]岁，主要为男性。安慰剂组的基线a-MoCA评分中位数为19.0[IQR 18.0,20.0]，右美托咪定组为19.0[17.0,20.0]。右美托咪定组59例（31.4%）参与者和安慰剂组47例（22.8%）患者在基线时符合a-MoCA认知障碍标准(a-MoCA≤17)。

图1：研究流程图

手术特点和研究药物给药细节如表2所示。334名受试者在术后第0天晚上接受了研究药物，其中安慰剂组175人（85.0%），右美托咪定组159人（84.6%）。7名本应在第0天接受研究药物的患者没有接受，包括右美托咪定组1.6%（3/188）的参与者和安慰剂组1.9%（4/206）的参与者。剩下的患者没有根据研究方案在第0天接受研究药物，因为他们在凌晨2点后拔管或从ICU出院。两组的参与者接受研究药物的平均时间为1.0天[IQR 1.0,1.0]，根据他们在ICU的住院时间（安慰剂组和右美托咪定组的平均时间分别为25.4[23.0,42.0]小时和26.0[23.0,47.0]小时）。在随机接受研究药物的人中，92.2%的安慰剂组参与者（190/206）和88.8%的右美托咪定组参与者（167/188）最终接受了至少一剂研究药物。

表1：术后谵妄

安慰剂组16名（8.5%）参与者和右美托咪定组5名（2.9%）参与者在术后第1天出现谵妄（图2）。在随机分层控制后，右美托咪定组术后第1天谵妄的发生率低于安慰剂组，（OR 0.32；95%CI, 0.10-0.83；P=0.029）。

图2：谵妄发生率

安慰剂组在术后3天内出现谵妄的比例（25/177；14.1%）高于右美托咪定组（14/160；8.8%），但无统计学差异（OR 0.58；95%CI,0.28-1.15)。

次要结局

两组的中位住院日为6天，右美托咪定和安慰剂之间无统计学差异（表3）。在ICU住院时间、再入院时间、术后总通气时间、出院回家时间等方面，两组间差异无统计学意义。   

在术后30、90和180天，分别有69.8%（n=275）、60.2%（n=237）和61.4%（n=242）的受试者被评估认知功能（a-MoCA）和生活质量（PROMIS应用认知、整体健康、疼痛干扰、身体功能和睡眠干扰评分）。180天时，右美托咪定组14.2%（17/120）的参与者和安慰剂组10.7%（13/122）的参与者符合a-MoCA认知障碍标准（≤17为认知障碍阳性）。    

30天内的临床特征，包括再入院、手术部位感染、再次手术出血、卒中、肾功能衰竭和心房颤动，在组间没有统计学差异（表3）。

表3：两组间临床特征和观察结果    

结论：对于术后谵妄基线风险低且在ICU入院后12小时内拔管的老年心脏手术患者，夜间短剂量右美托咪定可降低术后第1天谵妄的发生率。    

醉翁之艺 点评

在该项随机对照临床试验中，比较了夜间剂量右美托咪定与安慰剂在心脏手术后的拔管患者中的作用，右美托咪定降低了术后第1天谵妄的发生率。虽然在统计学上没有显著性差异，但具有一定的临床意义。其他住院次要结果，如ICU和医院谵妄/无昏迷天数、谵妄的严重程度、住院时间、主要住院发病率和住院死亡率，在组间没有差异。此外，在包括a-MoCA、PROMIS（应用认知、身体功能、整体健康生理、整体健康心理、疼痛干扰、睡眠障碍）评分或出院后180天的全因死亡率等变量方面，次要结果没有观察到差异。组间安全终点相似。尽管心脏手术后谵妄的发生率在过去十年中明显减少，但在MINDDS队列中，心脏手术后3天内14%的术后谵妄发生率与最近的研究一致。

尽管心脏手术后谵妄的发生率在过去十年中显著降低，但MINDDS队列中心脏手术后3天内14%的术后谵妄发生率与最近的研究一致。

但该研究存在一定的局限性。该研究主要由来自一个地理区域的白人非西班牙裔男性患者组成，其术后谵妄的风险偏低而可能导致偏倚。由于新冠肺炎影响招募受试者而提前停止。因此，由于样本量不足可能导致其敏感性分析效能不足。该研究将谵妄评估限制在术后前3天，主要结局只评估术后第1天，因此导致住院后期发生的谵妄的数据丢失。

对于60岁以上、术后谵妄基线风险低的患者，在心脏手术后进入ICU，并在ICU入院后12 h内拔管，拔管后夜间剂量右美托咪定可降低术后第1天谵妄的发生率。

尽管没有统计学差异，但研究结果显示夜间使用右美托咪定可以一定程度上降低术后谵妄的发生率。因此，夜间右美托咪定可能作为一种可能的改善ICU病人预后的策略。

李响 编译   李金宝 审校    

原始文献：

Qu JZ, Mueller A, McKay TB, et al. Nighttime dexmedetomidine for delirium prevention in non-mechanically ventilated patients after cardiac surgery (MINDDS): A single-centre, parallel-arm, randomised, placebo-controlled superiority trial. EClinicalMedicine. 2022 Dec 24;56:101796. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101796. 

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