【六日评新药】“药王”修美乐的劲敌，“狂飙”的细胞因子白介素究竟是金子还是弃子？

六日评新药

导读

近日，多家Biopharm和Biotech发布第四季度及全年财报，同时更新了公司在研产品管线。继【被Moderna移出管线的IL-2（mRNA-6231项目）】之后，IL-12项目也接连夭折。在耗资6.5 亿美元后，百时美施贵宝（BMS）将DF6002项目权益（并未看到预期临床疗效）退回给Dragonfly Therapeutics（ps：原研并不认可，表明项目回归后，会加速一系列适应症的开发）；紧接着，在阿斯利康的研发管线削减“名单”中，已经进入I期临床阶段的IL-12项目—MEDI9253同样赫然在列。

对于放弃MEDI9253，虽然官方给出的解释并非针对产品本身（而是基于管线研发优先级的考量），但事实上，这已是阿斯利康过去三个月里放弃的第二款IL-12疗法。官方披露，由于在I期临床试验中，与PD-L1的联合疗法效果有限，已将IL-12靶向mRNA疗法MEDI1191的开发权益归还至Moderna。

这不禁让人产生一丝疑惑，同样出身白细胞介素（Interleukin，IL）家族，为何IL-17能够“K.O”自免王者TNFα抑制剂，而IL-12却接连被药企巨头们“抛弃”，细胞因子的各条细分赛道究竟是“一片蓝海”还是“无限深渊”……

不仅针对肿瘤、自免疾病—人才辈出的白介素家族

细胞因子是指：免疫细胞（活跃在新闻词条中的T细胞、B细胞和NK细胞etc）、部分非免疫细胞（皮肤的浅层结构—表皮细胞etc）被刺激后，分泌的一类具有广泛生物学活性（调节免疫、血细胞生成、细胞生长etc）的小分子蛋白质，被划分为白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）等。

*想要了解更多细胞因子内容，移步《【六日评新药】新冠&炎症两手抓！巴瑞替尼背后的JAK抑制剂家族还有哪些待挖掘的“医药金矿”》

白介素（IL）家族可谓是人才辈出，几乎每一个成员都在人体中“身居要职”。比如，不直接调节体内的免疫细胞功能，针对皮肤和组织（消化和呼吸系统）、胰腺、肾脏和关节的白细胞介素22（IL-22），被认为是抗感染、炎症疾病、肝保护的潜在成药靶点；白细胞介素15（IL-15）有可能参与抗肿瘤相关的免疫反应；而白细胞介素11（IL-11）的上调与特发性肺纤维化（IPF）严重程度相关。

自身免疫性疾病发病机制中的关键治疗靶点

更为人熟知的应该是自身免疫性疾病治疗药物（生物药在国内用药市场中的占比正在持续提升，在2030年时，市场规模有望突破1160亿元）的作用靶标—IL-4/IL-13，这一靶点的代表性药物度普利尤单抗与“药王”修美乐就可以完美体现基于白介素家族（IL）的不同治疗策略：度普利尤单抗抑制的IL-4/IL-13信号通路与TH1相关，而后者抑制的TNF-α信号通路，则由TH2细胞分泌。

TH1和TH2之间存在着激烈的竞争，TH1发挥生理功能时，往往会抑制TH2细胞的功能，反之亦然，一旦两者之间的微妙平衡被破坏，自身免疫性疾病就会不请自来……

小贴士

T细胞可以看作军营（比如胸腺）里的士兵，面对不同类型的外敌，派出不同的小队赶赴前线：Th1（攻击对象是“自己人”，癌变的自身细胞、被病毒入侵的细胞）、Th2（专注于入侵的大型生物，比如寄生虫）、Th17。

不仅如此，庞大家族的人物关系网总是盘根错节，IL家族也不例外，大部分成员可以对不同细胞发挥作用（IL-4→B细胞→产生IgE VS IL-4→CD4+T细胞→TH2分化）；一种因子会增强另一个成员的功能（IL-4 VS IL-5）；反之亦然，两个成员之间存在拮抗性（IL-4 VS IFN-γ），大部分IL因子发生改变都会导致牵一发而动全身……

由于作用的下游通路不同（JAK-STAT信号通路 VS 接头蛋白ACT/TRAF3IP2），最早被开发出来的IL-2始终难以在毒性和剂量之间找到合适的平衡点，被称为“强大免疫治疗剂”的IL-12，临床转化仍然很困难（与IFNγ相关的毒性），而UCB的Bimekizumab却被市场看好（TNF和IL-17具有协同放大效应，IL-17抑制剂可靶向作用于对TNF抑制剂反应较差的炎症性疾病，比如强直性脊柱炎/AS）。

小结

从2021年的市值50亿美元到如今申请破产，Sorrento的境遇生动的体现了医药研发的“世事无常”，究其根本，是对于的未知实物的不够了解。这无可避免，头部药企对其的不懈探索正是创新药快速发展的核心驱动力。

以白介素（IL）家族为代表的细胞因子在人体扮演着一系列关键的生理功能，目前研发药企也在尝试通过多种方式实现【减毒增效】，比如联合用药、与靶向肿瘤相关抗原（Tumor associated antigen, TAA）的抗体结合，采用抗CD19的合成Notch受体（synNotch），细胞因子未来仍旧是一条值得持续关注的赛道……

参考文献：

1. Heon Park, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J]. Nat Immunol. 2005 Nov;6(11):1133-41.

2. Nat Rev Immunol. 2022 Feb 25. doi: 10.1038/s41577-022-00680-w. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer.

3. Nat Rev Immunol. 2018 Oct;18(10):648-659. doi: 10.1038/s41577-018-0046-y. Biology and regulation of IL-2：from molecular mechanisms to human therapy.

4. 其它公开资料  

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