缪长虹教授 | 《围术期镇痛相关问题探讨》

讲者介绍

缪长虹教授

复旦大学附属中山医院麻醉科现任主任缪长虹教授为主任医师、二级教授、博士生导师、科技部重点研发计划首席科学家、上海市优秀学科带头人、上海市领军人才。担任复旦大学上海医学院麻醉学系主任、复旦大学附属中山医院麻醉科主任、上海市围手术期应激与保护重点实验室主任。同时担任中国医师协会麻醉医师分会副会长、中国心胸血管麻醉学会(一级学会) 副会长、中华医学会麻醉学分会常委、上海市医学会麻醉学分会主任委员等职。承担国家自然基金面上项目5项，科技部重点研发计划1项，科研基金>4000万，发表SCI论著80余篇，2019年获上海市科技进步一等奖。

一、围术期镇痛的重要性

1.急性疼痛--慢性疼痛：及时、充分地治疗术后急性疼痛可降低其转变为术后慢性疼痛的风险。

2.慢性术后疼痛（cpsp）发病率非常高

急性术后疼痛和持续性术后疼痛的发生率因个体和手术不同而不同,但可以确定的是，多达20%到56%的患者在手术后出现慢性疼痛。

慢性术后疼痛的患病率在11%到40%之间。 CPSP的发病率调查发现手术后有 20%的患者因急性疼痛控制不良发展为中到重度的慢性疼痛全球每年有3.2亿多人接受手术，这意味着每年有数以千万计的病人遭受着慢性术后疼痛的折磨。

3.防止急性疼痛转为慢性疼痛一围术期疼痛管理的关键

一项欧洲的观察性研究表明: 在术后24小时内，剧烈疼痛的持续时间可能与发生CPSP的风险有关。在“头24个”时间窗口内，剧烈疼痛的时间每增加10%，患CPSP的风险就增加30%。术前疼痛可使CPSP发生的风险增加2 - 3倍。 CPSP的一个共同特征是，疼痛感觉从常见的与损伤相关的、聚焦于伤口的术后急性疼痛转变为一种复杂的、多方面的疼痛综合征，在手术后的几天几周、甚至几个月里强度会增加。 这些发现强调了术后疼痛持续时间的影响，以及术前和术后适当控制疼痛的重要性。 及时、充分地治疗术后急性疼痛可降低其转变为术后慢性疼痛的风险。 如何预防急性疼痛转变为慢性疼痛?

二、急性疼痛转为慢性疼痛的机制

1.外周敏化：  手术切口损伤促进局部的分子变化，如神经生长因子(NGF)和细胞因子的释放，促进初级传入神经元的持续激活，从而产生初级痛觉过敏，并导致随后的神经可塑性变化，促进中枢敏化的发展。 2.中枢敏化： 抑制超敏，才能根本镇痛。

3.神经炎症： 神经炎症在慢性术后疼痛的诱导和维持中起着重要作用，其特征是周围和中枢神经系统中免疫细胞的渗透、胶质细胞的激活和炎性介质的产生。

4.神经元-胶质细胞串扰： 脊髓内神经元-胶质细胞相互作用对慢性疼痛的放大作用。手术损伤会引起痛觉感受器的过度活动，导致脊髓背角的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。激活后，小胶质细胞和星形胶质细胞分泌神经调节剂，通过诱导突触和神经元的可塑性来驱动慢性疼痛。

5.神经元-免疫细胞串扰： 最新研究表明，感觉神经系统和免疫系统之间的相互作用是双向的。外周痛觉感受器可以通过感知免疫细胞释放的细胞因子来“倾听免疫细胞”。痛觉感受器也向免疫细胞发送信号以调节免疫系统的活性。一方面:痛觉感受器TRPV1激活后释放P物质，P物质结合巨噬细胞上的NK1受体，激活巨噬细胞。伤害受体神经元通过激活TLRs、MyD88和NF-kB产生CCL2。CCL2通过CCR2激活巨噬细胞，诱导巨噬细胞浸润DRG和神经组织另一方面，巨噬细胞激活后释放大量激酶，会增强离子通道(如TRPV1和电压门控钠通道 (如NaV1.8和NaV1.9)的活性，导致外周敏化。

6.神经元-免疫细胞串扰： 在外周神经系统中，手术损伤刺激中性粒细胞激活，激活的中性粒细胞促进感觉神经元的激活和敏化，诱发感觉神经元激活和敏化。

7.阿片诱导的痛觉过敏一基础研究

高剂量阿片可通过激活NMDA受体、脑源性神经营养因子(BDNF)受体，原肌凝蛋白受体激酶B(TrkB)、P物质(SP)含量增加和激活小胶质细胞产生痛觉过敏。

高剂量阿片可通过促进前额叶皮质少突胶质细胞凋亡，杏仁核代谢性谷氨酸受体1(mGLUT1)上调诱发痛觉过敏。  

8.阿片诱导的痛觉过敏一临床研究

（左）术中高剂量瑞芬太尼与心脏术后1年持续术后疼痛发生率较高。

（右）与联合应用硬膜外麻醉相比，术中给予高剂量瑞芬太尼的患者术后持续疼痛发生率更高，可达术后1年。

三、急性疼痛转为慢性疼痛的机制

1.多模式镇痛的重要组成部分一预防性镇痛

超前镇痛是指切皮或组织损伤之前给予干预措施、防止中枢或外周敏感，减轻术后疼痛强度。 预防性镇痛覆盖术前、术中、术后，采取有效的镇痛手段防止外周或中枢敏化，减轻术后疼痛。强调治疗持续的时间和镇痛治疗的强度，是超前镇痛的扩展和延伸。

2.多模式镇痛(Multimodal analgesia)

1989年，丹麦Hvidovre大学医院的Henrik Kehlet，首次提出了“多模式镇痛”或“平衡镇痛”的概念。

多模式镇痛:联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法。由于作用机制不同而互补，镇痛作用相加或协同，同时每种药物的剂量减小。不良反应相应降低，从而达到最大的效应/副作用比。

3.镇痛药物的联合应用

镇痛药物的联合应用(2017指南内容) 

（1）阿片类(或曲马多)与对乙氨基酚联合:对乙酷氨基酚的每日量1.5-2.0 g，在大手术可节俭阿片类药20-40%; 

（2）阿片类(或曲马多)与NSAIDS联合，在大手术后使用常规剂量的2NSAIDS可节俭阿片类药20-50%，尤其是可能达到患者清醒状态下的良好镇痛；

（3）对乙酰氨基酚和NSAIDs联合: 两者各使用常规剂量的1/2，可发挥镇痛协同作用；

（4）阿片类(尤其是高脂溶性的芬太尼或舒芬太尼) 与局麻药联合用于PCEA; （5）氯胺酮(尤其右旋氯胺酮)、加巴喷丁、普瑞巴林、可乐定、右美托咪定等术前应用，也可减低手术后疼痛和减少阿片类药物的用量。

4.镇痛方法的联合应用

四、临床实践带来变化和问题

1.MDA带来的变化: 辅助性镇痛药广泛应用

辅助性镇痛药：加巴喷丁和普瑞巴林

辅助性镇痛药：糖皮质激素

辅助性镇痛药：NMDA拮抗剂一氯胺酮 ·给药途径:静脉注射； ·2019年的一项研究表明，阿片类药物依赖或耐受的患者在围手术期接受氯胺酮注射后，术后阿片类药物使用量减少； ·指南推荐氯胺酮用于多模式镇痛，适合对阿片类药物引起的耐受和痛觉过敏的患者。

（但目前尚存在争议） 辅助性镇痛药：α2受体激动剂: 右美托咪定和可乐定 ·可乐定可用于术前、术中或术后，包括儿童； ·加用可乐定可使单次注射外周神经阻滞的持续时间延长约2小时； ·全身性不良事件令人关注，包括低血压、心动过缓和过度镇静。右美托咪定发生不良反应的概率更高。

辅助性镇痛药：新型α2受体激动剂开发 ·为解决其镇静，心动过缓等副作用，科学家开发出一种结构不同于可乐定、右美托咪淀等传统咪陛类药物 ·这种新型激动剂能选择性《偏向性) 激活下游特定信号通路，可能会消除或降低其镇静作用，从而作为非阿片类镇痛药而得到应用。

2.MDA带来的变化: 神经阻滞技术广泛应用

长效局麻药开发：如果能够应用超长效局麻药阻断伤害性刺激的发生和传导，理论上应该可以减少，甚至不用阿片类药物。

长效局麻药开发:多囊脂质体缓慢释放

长效局麻药开发与应用

目标：ERAS

五、新理念及新提法: 去阿片化麻醉?

1.新理念: 去阿片化麻醉(OFA)

去阿片化麻醉是一种结合多种非阿片类药物和(或)技术的多模式麻醉策略，即在不使用阿片类药物的情况下获得高质量麻醉。

·OFA提出的背景之一：鸦片危机

·OFA提出的背景之二： 阿片类药物触发肿瘤转移与复发

（OFA尚存在争议：收益VS风险）OFA是一种全新的理念，旨在尽可能少用阿片类药物并在术后实现无阿片化镇痛。然而国内、国际麻醉学界对其评价尚存争议，OFA还有许多问题值得探讨。

六、 OFA问题和争议促进高效低毒类阿片药物开发

1.新策略一：阿片类偏向性激动剂开发；

2.新策略二：开发“一药多靶”的阿片镇痛分子；

3.新策略三： 阿片受体别构调节剂开发；

4.新策略四： 孤儿受体GPR139负性调节MOR。

七、 采用非药物手段镇痛

1.东方智慧解决西方阿片危机

2.音乐缓解疼痛——基础研究和临床研究

3.新的疼痛治疗装置

八、 围术期镇痛未来方向和思考

未来方向和思考： ·全程化镇痛:包括术前、术中和术后整个围手术期的镇痛干预，主要遵循多模式镇痛原则。 ·个体化镇痛:针对患者和特定手术类型，使用多模式镇痛方案可以实现更好的疼痛控制，而且副作用更小。 ·多学科策略: 成立急性疼痛管理(APS)小组，有针对性的宣教、调整镇痛用药、进行镇痛查房，提高镇痛管理的个体化程度,提高镇痛服务质量。信息化与智能化镇痛:如术后镇痛智能化管理系统可实现院内镇痛泵信息化管理，并使用移动终端进行监控、查房、 随访评价，快捷高效。

更高的目标和追求: 手术患者中远期预后和转归

1.阿片类药物促进肿瘤血管生成

阿片类药物抑制抗肿瘤免疫

2.利多卡因

3.右美托咪定促进肿瘤转移 4.NSAIDs类药物抑制肿瘤转移 5.地佐辛抑制肿瘤的增殖和转移

总结

01、安全舒适无痛ERAS

02、防止急性疼痛向慢性疼痛的转化

03、生理功能、各种反射、良好的体验感

04、重视病人的长期预后和转归，镇痛方法、药物及管理对肿瘤患者的影响。

上述内容仅代表专家个人的医疗临床和/或学术观点

不(得)用于对任何医疗服务或医疗产品的推广或推荐

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。

打赏