文献精读| 活体供肝部分切除术中利多卡因静脉输注的药代动力学

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背  景

BACKGROUND

根据器官共享联合网络数据，美国活体供肝切除术从2010年的282例增加到2019年的524例。然而供肝切除术后的疼痛较为强烈，其中21-27%的患者术后疼痛会持续1年，最长可达168个月。已报道的供肝切除术镇痛方案结合了区域麻醉和多模式静脉镇痛药物。对肝脏供体患者的一个关键考虑因素是，阿片类药物的代谢改变和预期敏感性，因此需要最大限度地减少阿片类药物的用量及其副作用。

静脉注射利多卡因通常用于减轻开腹手术患者的内脏疼痛，它通过阻断伤害性神经的钠通道从而发挥镇痛和抗痛觉过敏的作用。前人研究表明腹部大手术后72小时内静脉注射利多卡因（1.5mg/kg，至少10分钟后调整剂量为1.5 mg /kg/h）可降低术后疼痛评分和吗啡需求量。然而，该研究中并未有行肝切除术的患者。

利多卡因通过肝脏CYP3A4和CYP1A2代谢酶产生活性代谢物单乙基甘氨酸 (MEGX) 和甘氨酸 (GX ) ，它们也通过肝脏代谢。其中MEGX的毒性与利多卡因相等，GX的毒性为利多卡因的25%。研究表明，狗和人类行肝切除术后，利多卡因的清除率会下降，但没有数据支持在部分活体供肝切除术中持续输注利多卡因，其血浆浓度和清除率会发生改变。 

在本研究中，纳入的供体部分肝切除术的患者从麻醉诱导到肝切除术结束都将接受静脉标准化体重的利多卡因输注。   研究者假设，在部分肝切除术中，利多卡因及其代谢物的清除率降低；   其次研究者假设，在肝切除完成时停止输注方案的药代动力学改变不会在术中及术后24小时内利多卡因的达到有毒血浆浓度或代谢物浓度。      

方 法

METHODS

研究对象

2018年12月至2019年6月期间，在科罗拉多大学医院 （科罗拉多奥罗拉分校)）计划接受开放供肝部分切除术的患者(≧18岁)。  

排除标准包括：

1）拒绝参与研究；

2）无法提供知情同意；

3）血浆血红蛋白浓度<8 g/dl。

所有研究患者都接受活体供肝切除术的标准化多模式镇痛方案。措施包括在全身麻醉诱导期间静脉注射1mg/kg的盐酸利多卡因，随后按1mg/kg/h的剂量持续输注，在移植肝被分离后停止输注。

干预措施

研究者在全麻诱导前、诱导后即刻、肝切除术中、肝切除术完成后30 min、手术结束时和术后24小时从中心静脉导管进行血液标本的采样。

数据采集

研究记录了每个患者的手术日期、年龄、性别、体重、身高、盐酸利多卡因静脉注射量(首剂量、输注速率、输注时间和总剂量)、供肝类型（如右叶、左叶或左外侧段) 、手术时间、术前预计供肝体积、影像学测定的肝总体积和手术切除后的供肝重量。

LC-MS分析利多卡因及其代谢产物血浆浓度

样品在进行液相色谱-质谱联用分析（LC-MS）前解冻，以测量血浆利多卡因、MEGX和GX的浓度。参考化合物利多卡因来自Sigma-Aldrich（美国）。MEGX和GX，以及相应的稳定同位素标记的内参，都来自多伦多研究化学公司（加拿大）。所有计算均使用Sciex分析仪软件进行。利多卡因、MEGX和GX的分析范围为25-10000ng/ml。为估测精度，75%的校准样品小于±15%，除分析物浓度最低的样品，即小于±20%。作为精密度的测量方法，分析批次中三分之二的质量控制样品在标称浓度的15%以内。

统计分析

分类变量采用频率 (%) 进行总结。根据箱形图和正态性评估的Shapiro-Wilk检验，连续变量被总结为平均值(SD)或中位数。  

药代动力学建模

为建立利多卡因及其代谢物MEGX和GX的联合药代动力学模型(图1)，代谢物的浓度通过其相对于利多卡因的摩尔比进行了调整。

▲ 图 1

一室、二室和三室模型拟合利多卡因浓度与时间数据，从中确定最简约的模型，然后评估潜在的协变量是否可被纳入模型。由于代谢物的实际产量是未知的，因此对代谢物的后续建模需要假设。研究者假设所有的利多卡因都被代谢为MEGX，所有的MEGX都被代谢成GX。此时，利多卡因、MEGX和GX浓度随时间的变化数据符合最简约的利多卡因模型。在该模型中，产生的MEGX的体积分布等于利多卡因的体积分布，MEGX消除清除代谢产生GX的体积分布设定为利多卡因的体积分布的一半。两个代谢延迟元素被放置在母体室和代谢物室两者之间。

药代动力学数据分析

使用FOCE ELS算法进行药代动力学数据分析。在协变量检验中考虑的人口统计学数据为：  

θTV为代表值参数，θcov是量化协变量效应的参数，BW为体重。          剩余肝脏的比例(fliver-remaining)被评估为时变协变量，在供肝离断前的值均为1，之后的常数值均小于1，建模为：

θTV为代表值参数，θcov是相对协变量效应的参数。

结 果

RESULTS

本研究共纳入15例患者（表1）。

▲ 表 1

术中麻醉管理利多卡因用药

所有患者在麻醉诱导期间均静脉注射利多卡因，首剂量为40-100mg，平均为73.8mg。所有患者均在诱导后开始持续静脉泵注利多卡因，速率为0.60~1.48mg/kg·h，平均浓度为0.98mg /kg·h。利多卡因总输注剂量范围为3.1-5.3mg/kg，平均为4.1mg/kg。在供肝分离时停止输液，不再使用利多卡因。     供肝大小：在15例患者中，大多数患者捐赠了肝右叶，其余患者捐赠了左叶或左外侧节段(详见表1) 。11例切除肝右叶的患者，供肝平均占肝体积的55%；左叶供肝占23%；左外侧段占18%。

利多卡因、MEGX和GX的血浆浓度

每个时间点的利多卡因、MEGX和GX的汇总血浆浓度如图2（A柱：术前；B柱：麻醉诱导后 (利多卡因输注开始30 min 内) ；C柱：肝切除术期间；D柱：肝脏离断后；E柱：手术结束或重症监护病房；F柱：术后）所示。血浆利多卡因、MEGX和GX浓度(图2.a)在诱导前无法检测到，并在肝切除术期间和完成后逐渐增加，达到最高浓度。手术结束时血浆利多卡因浓度下降，24小时后甚至进一步下降。所有观察到的血浆利多卡因浓度均低于5 μg/ml的潜在毒性阈值。血浆MEGX浓度(图2.b)在麻醉诱导后增加，甚至在手术结束时也持续上升，术后24小时后降低。术前GX的血浆浓度(图2.c)在所有样本中也无法检测到。麻醉诱导后，GX除1例样本的血浆浓度可被检测到外，其余所有血浆均检测不到GX。在肝切除术期间、供肝离断后、直到手术结束时，血浆GX浓度升高，之后在术后24小时时下降。

▲ 图 2

利多卡因的药代动力学模型研究及其代谢

单个利多卡因血浆浓度与时间的数据如图3a所示，图3a还包括了利多卡因浓度与时间关系的模型，以及利多卡因、MEGX和GX的毒性之和（浓度之和）：[利多卡因]+[MEGX]+0.25*[GX]与5 μg/ml毒性阈值的关系模型。

▲ 图 3

表2给出了最终的药代动力学模型的参数值和标准差。但这些参数的变异百分比系数均大于100%，因此需要更多的血液样本来充分估计代谢延迟的时间。利多卡因消除率为0±0.12L/min，平均降低到基线清除率的约三分之一。一旦供肝分离成功，根据建模，MEGX和GX的清除率也成比例减少。

▲ 表 2   

对利多卡因浓度的观察模型与预测模型的如图4 (a和b)所示。条件加权残差与预测浓度和时间之间的关系见图4 (分别为c和d) 。MEGX数据为图4 (e到h) ，GX数据为图4 (i到l ) 。实际数据如图5所示。  

▲ 图 4

▲ 图 5

讨  论

行活体供体肝切除术的患者是一个独特的人群。由于患者没有潜在的肝功能障碍，因此所有的药代动力学变化都归因于麻醉、开腹手术和肝血管分离进行肝切除术。而在因肝脏疾病接受肝切除术的患者中进行同样的研究可能会产生不同的结果：人们预计围手术期患者产生肝功能障碍的可能性会更大，消除率下降更显著。

先前许多研究已证实了除肝切除术患者外，接受硬膜外利多卡因输注的患者的血浆浓度与不接受输注的患者，其利多卡因血浆浓度无显著差异。但接受肝切除术的同时接受持续硬膜外利多卡 因输注的患者在整个手术期间的几个时间点血浆浓度明显升高，但没有达到毒性浓度。然而，这些研究没有评估静脉输注利多卡因期间其血浆浓度，也没有估计与部分肝切除术相关的药代动力学。到目前为止，还没有足够的数据支持在肝切除术完成后继续进行利多卡因输注的安全性。  

总之，在肝切除术中，利多卡因的清除率与切除的肝脏成比例地减少。利多卡因及其代谢物(MEGX和GX)的血浆浓度预计将积累到肝切除术后24小时。然而，静脉注射利多卡因不会导致血浆利多卡因或其代谢物的不安全积累，如果供肝离断后停止输注利多卡因，那么术中静脉输注利多卡因可用于供肝切除术的术中多模式疼痛管理。

总  结 

在这项前瞻性研究中，研究者评估了开放部分供肝切除术中对患者静脉注射利多卡因，其术中利多卡因的血浆浓度和术后血浆浓度，没有在肝切除术期间或完成后观察到利多卡因及其代谢物 (MEGX和GX)达到有毒血浆浓度。患者的利多卡因的药代动力学分析显示了预期的结果：利多卡因清除率降低与切除的供肝大小成比例，但清除率降低并没有导致利多卡因高血浆浓度。

原始文献：

Crouch CE, Wilkey BJ, Hendrickse A, Kaizer AM, Schniedewind B, Christians U, Henthorn TK, Fernandez-Bustamante A. Lidocaine Intraoperative Infusion Pharmacokinetics during Partial Hepatectomy for Living Liver Donation. Anesthesiology. 2022 Oct 27. doi: 10.1097/ALN.0000000000004422. Epub ahead of print. PMID: 36512707.

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编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱

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