APASL 2023丨吴超/李婕教授团队：CHB合并NAFLD患者肝脏炎症、纤维化/肝硬化代谢性预测因素的识别及无创诊断模型构建

近年来，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）合并非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率接近32%，造成巨大的疾病负荷。NAFLD患者常会伴发多种代谢紊乱，特别是糖尿病（diabetes mellitus，DM）。但是，在CHB合并NAFLD患者群体中，DM是否与肝脏炎症以及肝纤维化、肝硬化有关尚不明确。同时，寻求精准评估CHB合并NAFLD的患者肝脏炎症以及纤维化程度和肝硬化的无创诊断模型一直是困扰临床的难题，机器学习（machine learning，ML）是否可协助临床进行诊断分级，也尚未可知。

南京大学医学院附属鼓楼医院吴超/李婕教授团队针对上述问题进行了研究，相关两项成果入选第32届亚太肝脏研究协会（APASL）年会大会发言。肝胆相照平台特邀吴超/李婕教授团队对该成果进行分享，供临床医生参考。

研究一、DM是CHB合并NAFLD患者显著肝脏炎症或纤维化的独立预测因子

研究方法

本研究纳入2004年4月至2020年10月期间在中国8家医疗中心接受肝脏病理学检查的CHB合并NAFLD患者。进行单变量和多变量logistic回归分析，探讨DM与显著肝脏炎症（G2-G4）和显著肝纤维化（S2-S4）的关系（图1-1）。

图1-1 研究摘要图

研究结果

共纳入869例CHB合并NAFLD患者（平均年龄为40.6±10.4岁，79.9%为男性），其中71例（8.2%）患有DM。平均体重指数（body mass index，BMI）为24.9±3.3 kg/m2，HBV DNA平均水平为5.3±2.0 log10 IU/ml。大约半数患者（380例，46.3%）HBeAg呈阳性，42例患者（5.9%）正在接受抗病毒治疗。206例患者（24.3%）存在中度和重度NAFLD（2-3级）。大多数患者（529例，60.9%）存在显著肝脏炎症（G2-G4），约半数患者（431例，49.6%）存在显著肝纤维化（S2-S4）。

与非DM患者相比，DM患者更可能存在显著肝脏炎症（76.1% vs 59.7%，P=0.02）或显著肝纤维化（76.1% vs 47.3%，P<0.001）。

多变量logistic分析校正DM、肝脂肪变性、年龄、性别、BMI、HBV DNA水平和HBeAg状态后发现，DM与显著肝脏炎症（OR 3.38；95%CI 1.46-7.86；P=0.005）和显著肝纤维化（OR 4.49；95% CI 2.08-9.72；P<0.001）均有独立相关性。

研究结论

在CHB合并NAFLD群体中，与不伴有DM的患者相比，合并DM的患者出现显著肝脏炎症和显著纤维化的风险明显更高，且与年龄、性别、肝脏脂肪变性、其他代谢因素（如BMI）和病毒学因素无关。DM的综合管理应被纳入CHB慢病管理的一部分，以减少肝脏不良结局。

研究二、基于ML的CHB合并NAFLD患者肝纤维化和肝硬化诊断模型的建立与验证

研究方法

纳入2004年4月至2020年10月期间来自中国8家医疗中心接受肝脏病理学检查和实验室检查的CHB合并NAFLD患者。采用Pearson相关系数探讨患者临床特征与肝纤维化分级的相关性，最终选取患者20个临床特征，纳入ML模型[包括随机森林（random forests，RF）、logistic回归（logistic regression，LR）和高斯朴素贝叶斯（gaussian naive bayes，GNB）]预测患者的显著肝纤维化（≥S2）、进展期肝纤维化（≥S3）和肝硬化（S=4），并比较ML模型与纤维化-4评分（fibrosis-4 score，FIB-4）、天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值（AST to platelet ratio index，APRI）和NAFLD纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）对肝纤维化程度和肝硬化的诊断准确性。

研究结果

最终共纳入790例接受肝脏病理学检查的CHB合并NAFLD患者进行分析。患者平均年龄40岁（33-48岁），其中男性633例，女性157例。共有392例患者（49.6%）存在显著肝纤维化（S≥2），221例患者（28.0%）存在进展期肝纤维化（S≥3），101例患者（12.8%）存在肝硬化（S=4）。患者的20个临床特征均被纳入到ML模型中（图2-1）。

图2-1 患者临床特征与肝纤维化分级的相关性

其中，RF模型诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化和肝硬化的AUC分别为0.723（0.647-0.800）、0.768（0.696-0.841）和0.826（0.761-0.891），显著高于FIB-4、APRI和NFS（P均<0.05）（图2-2）。

图2-2 机器学习模型和无创诊断评分的AUC比较（A）显著纤维化；（B）进展期纤维化；（C）肝硬化

研究结论

在ML的三个模型中，RF模型对CHB合并NAFLD患者肝纤维化程度和肝硬化的诊断准确性优于FIB-4、APRI和NFS。ML或可作为临床评判CHB合并NAFLD患者肝纤维化程度和肝硬化的有效工具。

致谢：感谢杭州师范大学附属医院施军平教授、福建医科大学附属第一医院郑琦教授、郑州大学附属第一医院曾庆磊教授、台州恩泽医疗中心何泽宝教授团队对本研究的支持！

参考文献：

1. Jie Li, Fajuan Rui, Brian Nguyen, Qi Zheng, Qinglei Zeng, Zebao He, Junping Shi, Chao Wu, Mindie H. Nguyen. Diabetes mellitus (DM) is an independent predictor of significant inflammation or fibrosis in chronic hepatitis B (CHB) patients concurrent with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). APASL 2023. Abrasts FP12-65.

2. Jie Li, Yayun Xu, Fajuan Rui, Qi Xue, Qi Zheng, Qinglei Zeng, Zebao He, Yunliang Chen, Junping Shi, Chao Wu. Establishment and Validation of a diagnostic model for liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B (CHB) concurrent with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) based on machine learning (ML). APASL 2023. Abrasts FP08-41.