打破肿瘤耐药性僵局，PROTAC先驱发布首个RIPTAC药物临床前数据，将于今年内开展IND准备工作

日前，PROTAC 靶向嵌合体技术领域的先驱，来自耶鲁大学的分子、细胞和发育生物学教授 Craig Crews 将其最新研究成功带入产业化阶段。

美东时间 2 月 14 日，由 Craig Crews 联合创立的制药新锐 Halda Therapeutics （以下简称“Halda”） 正式浮出水面，并宣布完成 7600 万美元融资。本轮融资中，Halda 获得了来自 Canaan Partners、Access Biotechnology、Elm Street Ventures 和 Connecticut Innovations 的支持，所获资金将用于推进 Crews 实验室的一项新技术 —— 即调节诱导接近靶向嵌合体 （Regulated Induced Proximity TArgeting Chimeras，以下简称“RIPTAC”） 并将快速发展产品管线。

Craig M. Crews（来源：Boehringer Ingelheim Stiftung） 这种 RIPTAC 药物以双功能小分子为基础，其分子的一端可以结合肿瘤细胞内的特异性蛋白，另一端可以结合维持细胞生存的关键蛋白，通过形成蛋白-RIPTAC 复合体靶向肿瘤并抑制其中维持细胞生存关键蛋白的活性，从而诱导肿瘤细胞的死亡。 Crews 对此表示，该技术不仅能够规避对于有限的癌症驱动蛋白靶点的依赖，其表现出的优越特异性和疗效还将为产生耐药性的患者带来希望。 2 月 16 日，该公司于 2023 届美国临床肿瘤泌尿生殖学会 （ASCO GU） 癌症研讨会上首次公开展示了其 RIPTAC 疗法管线 H001 的临床前数据。当前结果显示，在前列腺癌小鼠模型中，H001 疗法对于肿瘤生长的抑制作用优于当前的前列腺癌标准疗法恩杂鲁胺（enzalutamide），并且在前列腺细胞中表现出广泛活性。

RIPTAC 药物：“抓住并杀死”肿瘤细胞

肿瘤靶向疗法旨在通过抑制癌症驱动蛋白 （如 AR、mEGFR、KRAS G12C） 或相关信号通路，实现治疗或延缓疾病的目的。随着基因组学获得快速进展，众多靶向疗法及药物纷纷进入临床试验阶段。然而，其疗效往往不甚理想。 研究者指出，造成这一结果的原因之一在于当前疗法的靶向性仍然难以满足临床需求。总体而言，如果药物的靶向性不佳，那么伴随着疗效的提高，毒性也随之增大。

在过去的几十年间，研究者先后通过抗体药物偶联物（ADC）、T细胞接合剂（TCE）和放射性药物等方式提升药物靶向性。不过，上述方式由于普遍靶向细胞表面蛋白，因此其在靶标的特异性和数量上均有所限制。另一方面，该类疗法更面临着复杂的制备工艺与高昂成本的制约。 早在 2001 年，Craig M. Crews 便以泛素级联系统为蓝本，通过在药物、靶标与泛素连接酶形成的三聚体复合物中诱导新型蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）研发出 PROTAC 药物，引发产业界的瞩目。今年 1 月，Crews 于 bioRxiv 网站在线发表了新型异双功能小分子 RIPTAC 的概念验证研究。 与 PROTAC 类似的是，RIPTAC 类药物同样是以双功能小分子为基础。该分子能够同时与肿瘤细胞内的特异性靶蛋白（TP）和具有基本功能的效应蛋白（EP）结合形成三元复合物，通过选择性地靶向肿瘤，继而对维持细胞生存的蛋白造成破坏从而引发癌细胞死亡。而正常细胞中由于不存在肿瘤内的特异性靶蛋白，因此不会形成相应的复合体，从而降低了药物毒性。

RIPTAC 作用机制（来源：Halda Therapeutics）

在古语中 Halda 意为“to hold”（抓住）。该公司对此解释道 ，这一新的药物机制旨在精准、高效地“抓住并杀死”肿瘤细胞，从而克服现有疗法的耐药性问题。

在此基础上， Halda 已经构建起相应的技术平台以快速扩展 RIPTAC 疗法管线 。考虑到当前已有数百种肿瘤胞内的特异性靶蛋白以及数百种具有基本功能的效应蛋白可供使用，Halda 开发了一种特定算法来进行选择配对，从而进行 RIPTAC 药物的设计与优化。 “基于我实验室数十年来对于异双功能药物研究成果，新型 RIPTAC 药物在此前基础上得到了进一步发展。”Crews 介绍道，“该方式能够提供一种口服、更具选择性且广泛适用的肿瘤杀伤机制，通过克服耐药性问题，其不仅可用于已具有耐药性的晚期癌症患者，同时也可能适用于早期癌症。”

首条管线临床前数据发布，优于现有前列腺癌标准疗法

2 月 16 日，Halda 于一年一度的美国临床肿瘤泌尿生殖学会（ASCO GU）癌症研讨会上首次公开展示了其首个 RIPTAC 疗法管线 H001 的临床前数据。 据介绍，H001 为一种口服的新型异双功能小分子 RIPTAC 疗法，其将用于治疗前列腺癌。

当前，针对于前列腺癌的疗法策略主要采用抗雄激素或是雄激素受体抑制剂（ARSI）。然而，由于异质性旁路机制干扰等因素，该疾病患者对于传统疗法极易产生耐药性，患者的总生存期也随之下降。 对此，H001 通过招募雄激素受体（AR）作为特异性靶蛋白与一种未公开的细胞必需蛋白（EP）形成稳定三元复合物，从而在全长的 AR 阳性细胞中选择性地废除 EP 功能并导致细胞死亡。从药物设计角度来看 ，Halda 重点针对 AR 和 EP 之间三元复合物的结构、选择性和口服的生物利用度等进行了优化，从而提高药物效果。

H001 的 AR:RIPTAC:EP 三元复合物晶体结构（来源：Halda Therapeutics）

研究结果表明，在移植了人前列腺癌细胞（VCaP）的阉割小鼠中 ，H001 疗法对于肿瘤生长的抑制作用优于当前的前列腺癌标准疗法恩杂鲁胺（enzalutamide），并且在前列腺细胞中表现出广泛活性。随着肿瘤中元复合物的形成，其表现出对于肿瘤细胞的显著抑制能力。

在具有恩杂鲁胺耐药性的小鼠模型中观察到 H001 口服疗效与血浆中前列腺特异抗原（PSA）降低（来源：Halda Therapeutics）

除此之外，研究人员还通过构建弱结合能力的对照分子验证了 H001 的药代动力学特性。目前，该药物已在小鼠、大鼠和狗身上证实了其口服后的药物活性。

该公司表示，其将于 2023 年内将该药物推进至 IND-enabling 阶段。 对此，Halda 首席科学官 Kat Kayser-Bricker 博士表示，当前主要候选管线的首批数据证明了 RIPTAC 药物模式的独特机制以及在前列腺癌症模型中所展示的临床前活性。事实上，患者迫切地需要新的药物机制来更好地解决癌症及现有疗法的耐药性。

参考资料： 1.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.01.522436v1.full 2.https://doi.org/10.1073%2Fpnas.141230798 3.https://www.businesswire.com/news/home/20230214005390/en/Halda-Therapeutics-unveils-its-first-pipeline-data-for-RIPTAC%E2%84%A2-therapeutics-a-new-drug-modality-at-ASCO-GU-Symposium 4.https://haldatx.com/wp-content/uploads/2023/02/ASCO-GU-Feb2023-Poster.pdf