重症患者医院获得性血流感染的流行病学和结果：EUROBACT-2 国际队列研究

2023-02-18 12:19

ICU患者HA-BSI主要由革兰氏阴性菌引起，广泛存在碳青霉烯类耐药和DTR。

目的

在重症患者中，医院获得性血流感染 (HA-BSI) 与显著死亡率相关。优化管理、制定指南和临床试验需要精细数据。

方法

我们对 2019 年 6 月至 2021 年 2 月期间在重症医学科 (ICU) 接受治疗的 HA-BSI 成年患者（≥ 18 岁）进行了一项前瞻性国际队列研究。

结果

来自 52 个国家的 333 个 ICU 的 2600 名患者被纳入。78% 的 HA-BSI 是 ICU 获得性的。中位序贯器官衰竭评估 (SOFA) 得分为 8 [IQR 5；11] 在 HA-BSI 诊断。最常见的感染源包括肺炎 (26.7%) 和血管内导管 (26.4%)。最常见的病原体是革兰氏阴性菌 (59.0%)，主要是克雷伯氏菌属。(27.9%)，不动杆菌属。(20.3%)、大肠杆菌(15.8%) 和假单胞菌属。(14.3%)。碳青霉烯耐药性分别存在于 37.8%、84.6%、7.4% 和 33.2%。难治性耐药 (DTR) 占 23.5%，泛耐药性占 1.5%。51.5% 的患者在 24 小时内认为抗菌治疗是足够的。抗菌素耐药性与适当抗菌素治疗的较长延迟有关。52.5% 的人需要源头控制，但 18.2% 的人没有实现。死亡率为 37.1%，到第 28 天时只有 16.1% 的患者存活出院。

结论

HA-BSI 经常由革兰氏阴性、碳青霉烯耐药和 DTR 病原体引起。抗菌素耐药性导致适当抗菌素治疗的延误。死亡率很高，在第 28 天，只有少数患者活着出院。预防抗菌素耐药性并专注于充分的抗菌素治疗和源头控制对于优化患者管理和结果非常重要。

重要消息

在这项研究中，医院获得性血流感染经常由革兰氏阴性、碳青霉烯耐药或难以治疗的耐药病原体引起。抗生素耐药性与抗微生物治疗的延迟有关。第 28 天的死亡率为 37%。

介绍

医院获得性血流感染 (HA-BSI) 是造成残疾调整生命年负担最高的医疗保健相关感染。它们在重症医学科 ( ICU )患者中相对常见，并且与36-42 %的死亡率相关。2012 年，EUROBACT-1 国际队列研究强调了多重耐药微生物的流行及其与 ICU HA-BSI 患者较高死亡风险的相关性。近年来，世界各地的机构和科学协会都强调了令人担忧的抗菌素耐药性增加。事实上，抗微生物药物耐药性与充分抗微生物药物治疗的延误、死亡率增加、资源利用和成本增加有关。它导致广谱抗微生物剂的使用显著增加，反过来又通过选择抗微生物抗性微生物来加剧问题。鉴于脓毒症、感染性休克的发生率以及 ICU HA-BSI 患者高死亡率，大型国际研究对于确定不良预后潜在可改变因素至关重要。这些数据可以为患者护理、指南的制定和临床试验的设计提供信息。EUROBACT-2 研究旨在通过前瞻性地收集全球 ICU 的多中心、患者、病原体、治疗和结果数据，更新流行病学和与 HA-BSI ICU 患者 28 天死亡率相关的主要因素。

方法

研究规划

EUROBACT-2 是一项前瞻性国际队列研究，已在 ClinicalTrials.org (NCT03937245) 注册，并根据加强流行病学观察研究报告 (STROBE) 指南进行报告。该研究是在 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 引起大流行第一年进行的。我们分别报道了 COVID-19 患者 HA-BSI 流行病学的差异。澳大利亚昆士兰皇家布里斯班妇女医院人类研究伦理委员会 (LNR/2019/QRBW/48376) 授予作为一项无需个人同意的低风险研究项目初步伦理批准。然后，每个研究中心都根据国家和/或地方法规获得伦理和治理批准。

环境

欧洲重症医学学会 (ESICM) 和欧洲临床微生物学和传染病学会 (ESCMID) 危重患者感染研究小组 (ESGCIP) 提供了认可、财务和后勤支持。运营委员会（AT、NB、FB、SR、QS、CD、JFT）在主要研究者 (AT) 的职责下监督研究运营。物流由 OUTCOMEREA 非营利性研究小组（法国巴黎）提供。国家协调员招募参与的 ICU，申请了伦理和监管批准，并促进他们国家内部沟通。

参加者

我们纳入了在 ICU 接受治疗的 HA-BSI 成人（≥ 18 岁）患者。HA-BSI 定义为入院后 48 小时以上血培养阳性。ICU 中的治疗定义为在 ICU 中采集血培养样本或将患者转移到 ICU 以治疗 HA-BSI。对于通常被认为是常见污染物，至少 2 次血培养具有相同的抗菌敏感性特征，或者有充分的临床依据表明它不是污染物（例如，血管内导管或其他被证明是细菌来源的感染材料） HA-BSI）是强制性的。运营委员会与当地调查人员合作，仔细审查所有可能的污染物是否符合条件，如果不符合上述标准，则将其排除在外。

数据采集

中心在 2019 年 6 月 1 日至 2021 年 1 月 30 日期间前瞻性招募患者，至少连续招募 10 名患者或为期 3 个月，可应要求延长。记录医院和 ICU 特征。患者数据是在没有额外测试或干预的情况下从医院图表中检索的。收集人口统计学数据、入住 ICU 时的主要诊断和合并症。地理区域和收入类别是使用联合国 M49 标准定义的。疾病的严重程度在 ICU 入院时通过简化急性生理学评分 II (SAPS II) 进行评估，在 HA-BSI 诊断时通过序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分。考虑到所有纳入的患者均有感染，根据 SOFA 评分 ≥ 2 的脓毒症 III 标准，在 HA-BSI 诊断时定义脓毒症，脓毒症加血管升压药使用加乳酸 > 2 mmol/L。我们专注于每位患者的首次 HA-BSI 发作，收集带有抗菌谱的病原体、血培养采样的日期和时间，并随访患者 28 天，直至出院或死亡。血培养取样代表研究的零时间，从该时间计算所有时间（例如，充分抗菌治疗的时间）。根据治疗临床医生的临床可能性顺序记录 HA-BSI 的来源。原发性 HA-BSI 被定义为没有明确的入口或感染源。从 HA-BSI 前 2 天到 ICU 出院或随访第 28 天收集抗菌药物。肠杆菌对碳青霉烯类药物的耐药性定义为对至少一种碳青霉烯类药物耐药。难治性耐药 (DTR) 被定义为对所有一线抗菌药物的耐药性]，泛耐药性 (PDR) 被定义为对所有测试的抗菌药物耐药。为避免过度报告抗菌谱报告不完整的病原体的 DTR 和 PDR，评估需要对至少一种氟喹诺酮类、一种头孢菌素类、一种碳青霉烯类和多粘菌素进行 PDR 的抗菌药敏试验。对肠杆菌、假单胞菌属和不动杆菌属评估了 DTR 和 PDR 。充分的抗微生物治疗被定义为在考虑的时间点接受至少一种对病原体具有体外活性的抗微生物药物，并针对所有感染和 HA-BSI 的来源手动审查充分的抗微生物药物选择、剂量和给药。充分抗菌治疗的时间定义为从第一次阳性血培养取样到接受至少一种针对每种病原体的足够抗生素之间的时间。根据来源和干预措施报告来源控制，并由研究人员评估充分性。

统计分析

如 ESM 中所述，为确保一致性，在回答调查人员的所有查询、与电子控制进行交叉检查并由运营委员会仔细阅读所有病例报告表后，于 12/08/2021 锁定了数据库。使用广义相加模型检查连续变量对数的线性。非线性变量基于四分位数被离散化为分类变量。连续变量表示为中位数（四分位数间距 [IQR]），分类变量表示为绝对频率和百分比。通过连续变量的 Wilcoxon 秩和检验和分类变量的 Fisher 精确检验来检验差异。为了确定与第 28 天死亡相关的因素，我们建立一个三层层次的逻辑混合模型和一个将 ICU 出院视为竞争风险的子分布风险脆弱模型，正如 Fine 和 Gray所建议的那样。两者都作为探索性分析出现在 ESM 中，同时进行了敏感性分析，排除了 COVID-19 患者，并调查了碳青霉烯耐药性代替 DTR 的作用。所有分析都是双侧的，P值小于 0.05 被认为具有统计学意义。使用 SAS 9.4 统计软件（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）和 R 项目版本4.04统计分析。

结果

研究人群

我们从 52 个国家或地区的 333 个 ICU 招募了 2600 名患者（ESM eFigures 1–2、表1和 eTables 2–3）。大多数重症医学科位于公立医院 (83.8%)、教学医院 (82.6%)，医疗外科混合病房 (79.5%) 和一般病例混合病房 (91.7%)。[IQR] ICU 大小中位数为 14 [10；21] 呼吸机等效床在与抗菌药物管理相关的基础设施和因素方面具有很大差异。表 1 参与 ICU 的特征及其与第 28 天 (D28) 患者死亡率的关联。ICU 招募的中位 [IQR] 为 6 [3, 10] 名患者。大多数患者为男性 (63.7%)，中位 [IQR] 年龄为 64 [52；73] 岁，74.8% 的患者至少有一种合并症（表 2 ）。最常见的 ICU 入院诊断是与 COVID-19 无关的呼吸衰竭 (21.2%)、脓毒症或感染性休克 (20.4%) 和 COVID-19 (12.9%)。从入院到 HA-BSI 的中位 [IQR] 时间为 13 [8；25] 天。大多数 HA-BSI (78.5%) 是 ICU 获得性的（从入住 ICU 到诊断的中位 [IQR] 时间，10 [5； 18] 天）。[IQR] SOFA 评分的中位数为 8 ,HA-BSI 诊断时，4% 的患者不符合脓毒症标准，而分别有 64.2% 和 31.7% 符合脓毒症和感染性休克标准（表 3）。感染源主要是呼吸道（肺炎）（26.7%）和血管内导管（26.4%），其次是腹部（15.1%）。虽然原发性 HA-BSI 很常见 (16.3%)，但三分之一的患者 (32.8%) 有不止一种可能的 HA-BSI 来源。

病原体

大多数 (88.8%) 血培养物是单一微生物，10% 含有两种，1.2% 含有两种以上病原体，总共分离出 2927 株细菌和真菌。病原体最常见的是革兰氏阴性菌 (1726/2927； 59%)，其中以克雷伯氏菌属为主。(482/1726；27.9%)，不动杆菌属。(350/1726； 20.3%)、大肠杆菌(272/1726； 15.8%) 和假单胞菌属。(247/1726；14.3%)（表4和图 3）。在 37.8% (182/482) 克雷伯菌属中遇到了碳青霉烯耐药性。, 84.6% (296/350) 不动杆菌属。7.4% (20/272)大肠杆菌和 33.2% (82/247) 假单胞菌属。分析肠杆菌、假单胞菌属时。和不动杆菌属。DTR 占 23.5% (351/1492)，PDR 占 1.5% (23/1492)。革兰氏阳性病原体（910/2972；31.1%）主要是肠球菌属。(314/910, 34.5%) 和凝固酶阴性葡萄球菌 (273/910, 30%)。在 27.6% (251/910) 的金黄色葡萄球菌中，37.1% (93/251) 为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。严格厌氧菌占2.1%（61/2927），真菌占7.9%（230/2927），其中白色念珠菌占39.6%（91/230），非白色念珠菌占57.8%（133/230）。和 6 种 (2.6%) 其他真菌。

抗菌治疗和源头控制

51.5% 的患者在血培养取样后 24 小时内接受了适当的抗菌治疗。如图 1所示，充分抗微生物治疗的时间随着抗微生物耐药性的增加而增加 ( P < 0.0001)。HA-BSI 诊断后 24 小时内最常使用的 3 种抗菌药物包括美罗培南 463/2600 (17.8%)、哌拉西林/他唑巴坦 380/2600 (14.6%) 和万古霉素 266/2600 (10.2%)。他们分别在 275/463 (59.4%)、244/380 (64.2%) 和 132/266 (49.6%) 处方中被认为是足够的。52.5% 的患者被认为需要感染源控制，其中 81.8% 的患者在中位 24.5 [IQR 1；72] 小时后有效实现。耐药性与充分抗菌治疗时机之间的关系。在第一次阳性血培养收集日期之前和之后的每个时间段内，接受至少一种足够抗生素的患者的累积百分比，以抗生素耐药性状态显示。MRSA，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MRSE，耐甲氧西林表皮葡萄球菌包括所有耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌， VRE：耐万古霉素肠球菌。

死亡

到第 28 天，966 名 (37.1%) 患者死亡，其中 91% 在 ICU 中，9% 在 ICU 出院后死亡。268 人 (27.7%) 在死亡前决定停止或取消维持生命的治疗。在那个时间点，38.7% 的幸存者仍在 ICU，35.7% 已经从 ICU 出院，25.6% 已经出院，占总队列的 16.1%。在单变量分析中，多个因素与第 28 天的死亡率相关（表1、2、3). 在中心层面，这些包括医疗 ICU、临床药剂师可用性较低以及氨基糖苷类或万古霉素的治疗药物监测 (TDM)。合并症、内科和 COVID-19 住院患者以及疾病严重程度较高的患者（包括需要器官支持治疗的患者）的死亡率较高。在早期 ICU 获得性 HA-BSI、呼吸源、DTR 革兰氏阴性细菌或真菌，以及未接受足够抗菌药物或需要但未实现源控制的患者中，死亡率较高。充分抗菌治疗的时间与第 28 天的死亡率之间没有统计学上的显著关联。表 5 显示了在多变量分层逻辑模型中与死亡相关的因素以及在竞争风险模型中与第 28 天死亡的亚分布风险比 (sHR) 增加相关的因素。总而言之，在两个模型中具有统计学意义因素包括不常见的临床药剂师咨询、年龄较大、HA-BSI 的疾病严重程度、DTR 革兰氏阴性菌以及需要干预的患者未实现源头控制。相反，实现源头控制在两种分析中都具有保护作用。

讨论

EUROBACT-2 包括来自 5 大洲 333 个 ICU 的2600 名患者，提供了 ICU 中 HA-BSI 的流行病学和预后因素的最新信息。我们报告了大量的第 28 天死亡率，特别是在由 DTR 病原体引起的 HA-BSI、感染性休克患者以及从未接受过足够抗生素或源头控制的患者中。感染源和病原体范围广泛。革兰氏阴性菌通常对碳青霉烯耐药或 DTR。抗生素耐药性与充足抗生素的较长延迟有关。中心数据显示服务可用性的重要可变性，包括与抗菌药物管理相关的变量。据我们所知，EUROBACT-2 研究代表ICU 患者中最大的 HA-BSI 国际研究。很少有大型国际研究调查过这一人群，这限制与我们的数据直接比较的可能性。我们在 2010 年进行了 EUROBACT-1 研究，采用了类似方法，但 ICU 的研究小组较小。EPIC III 点流行率研究调查了 2017 年 ICU 感染患者的流行率和结果，不限于医院获得性或血流感染。如表4所示，两项 EUROBACT 研究显示革兰氏阴性细菌占优势。相比之下，来自 EPIC III 队列的血流病原体显示出更高比例的革兰氏阳性菌，以及更多的葡萄球菌属。但肠球菌属较少。根据 2017 年的数据计算，欧洲疾病预防控制中心 (ECDC) 的 ICU 医院获得性感染流行病学报告显示，HA-BSI 中革兰氏阳性病原体占主导地位。有 23.6% 的凝固酶阴性葡萄球菌和 14.9% 的肠球菌属，其次是 12.4% 的克雷伯氏菌属。虽然其中一些差异是由于 EPIC III 中包含了社区获得性感染，但我们研究中较低比例的凝固酶阴性葡萄球菌可能是继发于对每个病例的仔细审查和与研究人员的讨论，导致排除所有不符合纳入标准的潜在血培养污染物。在 EUROBACT-1 和 2 之间，MRSA 的比例下降10%，耐万古霉素肠球菌 (VRE) 的比例保持稳定。有趣的是，非白色念珠菌的比例有所增加，现在已成为主导。碳青霉烯类耐药性显著增加，尤其是对肠杆菌属。和不动杆菌属。，导致很大比例的革兰氏阴性病原体 DTR，以及高达 1.6% 假单胞菌 PDR 。不动杆菌属 2.3%。与之前的报告一致，如电子表 5 和 7 所示，革兰氏阴性菌血症中的碳青霉烯耐药性和 DTR 与死亡率相关，突出了旨在预防和治疗由多重耐药病原体引起的感染的策略的重要性。在 COVID-19 人群中引起 HA-BSI 的病原体的详细描述单独报道。在第一项 EUROBACT-2 研究十年后，我们观察到足够的抗菌治疗有相当的延迟，因为大约一半的患者在血培养取样后 24 小时内接受了这种治疗。抗菌素耐药性与延误有关。在对广谱抗生素普遍耐药的情况下，分子快速诊断检测可能是早期充分抗菌治疗的关键。充分抗菌治疗的延迟与第 28 天的死亡率无关，这可能是多重混杂因素的结果，应谨慎解释。事实上，在观察性研究中，抗微生物治疗时间与死亡率之间的关系很复杂。一方面，严重程度的临床印象可能是早期对死亡风险增加的患者使用广谱抗菌药物的驱动因素。此外，不可忽略比例的脓毒症患者不可避免地死亡，无论抗生素治疗如何。其他人可能在根据抗菌谱结果采取行动之前就已经死亡，从而消除了充分使用抗菌药物的机会。另一方面，当微生物学报告呈阳性时，被确定为风险较低患者可能会在稍后接受治疗。时间偏差的另一个来源可能存在，因为一些 HA-BSI 患者可能从未被诊断或纳入研究。有些人可能在被转移到 ICU 之前就已经死亡，低估了死亡率，而其他人可能在进入 ICU 之前迅速好转，高估了 HA-BSI 的死亡率。这些发现并未挑战对脓毒症或感染性休克患者进行早期充分抗菌治疗的建议。事实上，虽然我们需要避免过度使用抗生素及其相关危害，但早期充分的抗生素治疗是 HA-BSI 最重要的干预措施之一。这些观察如何改善临床实践？探索性分析表明源头控制的保护作用和临床药师咨询不频繁可能产生的不利影响。这些突出了多学科方法对于管理 HA-BSI 危重患者以及扩展到严重感染的重要性。医院需要针对脓毒症的识别、诊断和治疗的综合途径、方案和教育计划，包括抗菌素耐药性预测、抗菌素处方和源头控制。危重患者抗菌药物治疗的优化涉及多方面的方法。药效学/药代动力学优化和感染源的充分暴露需要最佳剂量和递送，同时考虑潜在的相互作用、改变的分布容积以及减少或增加的肾脏清除率。综合抗菌药物管理计划可能有助于就抗生素选择、剂量、给药方式、治疗药物监测的适应症以及关于源头控制的讨论提供临床相关的建议和建议。这项研究有重要的局限性。首先，ICU 主要来自欧洲和中亚以及东亚和太平洋地区，以及来自高收入和中上收入国家，从而限制了我们结果的普遍性。其次，我们在 COVID-19 大流行之前就开始收集数据，并在第一年继续收集数据。这可能会影响患者人数、微生物分布、抗菌素耐药性和死亡率。一些 ICU 无法开始或完成研究，导致多次排除。然而，我们报告了与 EUROBACT-1 研究相似的患者严重程度、病原体分布和死亡率，从而验证了当前的报告。第三，病原体鉴定和药敏试验依赖于每个实验室，解释上可能存在差异导致不一致。具有迟发性 BSI 风险的患者必须在 ICU 停留超过 7 天才能暴露于这种风险，从而导致潜在的选择偏倚。用于多变量分析的方法导致校准不佳，现在出现在 ESM 中。此外，数据收集由 330 个 ICU 的独立研究人员进行，没有进行现场监测。

解释

ICU患者HA-BSI主要由革兰氏阴性菌引起，广泛存在碳青霉烯类耐药和DTR。抗生素耐药性与充分抗微生物治疗的较长延迟有关。HA-BSI 与 37.1% 的死亡率相关，到第 28 天，只有 16.1% 的患者活着出院。建议采取多方面的计划来减少多药耐药性以及预防、识别和管理 HA-BSI，重点是抗菌药物的充分性和源头控制，以改善患者管理和结果。

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