抗肿瘤的魔法子弹——ADC药物

ADC药物被称为抗肿瘤"魔法子弹"        

ADC药物的主要构成：抗体，链接子和细胞毒素三部分组成：

1 抗体组成部分

抗体可以特异性的靶向特定抗原，该抗原在肿瘤细胞内表达，而在正常细胞内不表达或低表达。而且应具有和其他组织细胞最低的非特异结合活性。抗体在整个ADC药物发挥作用时具有较好的稳定性与内化效率。同时具有较好的药代动力学（PK）/药效学（PD）和生物分布。

2连接子组分

连接子组分：是ADC药物的桥梁，通过连接物与抗体连接，它设计精妙，具有稳定性，既可以防止生理状态下的断链，又要在特定的部位释放（比如肿瘤细胞释放）的特征。

3 毒素组分

毒素组分：具有高毒性活性和低免疫的特征。而且还需要具有和链接子连接的活性基团以及明确的作用功效。

ADC药物的主要优势 

1 疗效和机制

ADC药物首先通过静脉注射进入体内循环，通过抗体识别特异性抗原，靶向结合在肿瘤细胞表面，进而被吞进细胞内；然后被细胞内溶酶体酶切后裂解，释放细胞毒小分子药物，抗体被降解；最终细胞毒药物开始发挥高效的杀伤作用，靶细胞死亡。

理想的情况下，如果ADC药物不依赖内化的形式，细胞毒药物从ADC复合物上提前裂解释放入内循环后，也可以发挥作用，即稳定存在于肿瘤微环境中发挥局部抗肿瘤作用，也称为“旁观者效应”。

每个抗体分子装载的药物分子数量，称为药物-抗体比（DAR），是ADC药物考量的重要指标之一。DAR值高可最大化输送细胞毒药物，然而，过量的DAR可能会影响内循环中ADC药物的总体稳定性和抗原结合，从而增加毒性、降低疗效。

2 精准治疗，安全优化 传统化疗无法区分健康细胞和肿瘤细胞,因此通常治疗窗口狭窄。相比之下，ADC药物将细胞毒素靶向运输到肿瘤细胞，可最大程度减少正常组织的暴露，减少对周围健康组织的损害。     ADC药物剂量限制性毒性范围较广，包括眼、神经、肝脏等相关不良反应，主要归因于细胞毒药物提前裂解释放导致的脱靶效应，也可能存在ADC药物的非特异性结合。因ADC复合物中的细胞毒分子是高效的，一般在皮摩尔范围内即可发挥细胞杀伤作用，要求定位于内循环中的ADC少于1%，是ADC发挥肿瘤靶向杀伤最大疗效和安全性的根本。另外复合物中的抗体部分也可通过结合抗原这一过程引起其他的ADC不良事件。   3 与联合疗法潜在协同作用 将ADC药物与其他疗法(如化疗)联合已证明可以最大化ADC药物在癌症治疗的效果。给药方案变更或新型生物标志物选择等方法具有更高灵活性，从而优化治疗效果或根据不同癌症适应症扩大患者人群。     鉴于良好的靶向性和抗癌活性，ADC药物的研究如火如荼，将迎来新一波的研究热潮和内卷，多款HER2-ADC药物已进入收获期。目前，国内已有2款HER2-ADC药物获批上市：进口的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla，T-DM1）和国产的维迪西妥单抗（RC48）。另外，还有 4种ADC药物正处于临床三期实验，例如Enhertu、TAA-013、BAT-8001以及ARX-788。更有10余种ADC药物正在进行I/II期临床实验。        

目前ADC药在肿瘤领域使用        

一、靶向HER2的ADC

1、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）

T-DM1是抗HER2靶向药物曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1（美坦新）通过硫醚连接子偶联而成的ADC，是首个批准用于治疗乳腺癌的药物。数据显示（EMILIA），针对991例HER2阳性晚期乳腺癌患者，应用T-DM1组患者中位无进展生存（mPFS）和中位总生存（mOS）为9.6个月和30.9个月，较对照组（拉帕替尼+卡培他滨，6.4个月和25.1个月）显著延长。T-DM1治疗可显著延长脑转移患者的OS（26.8个月vs. 12.9个月；P=0.008）。因此，这款ADC药物二线应用显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS，且成功转化成OS获益，对伴有脑转移患者，也实现了OS获益。

一项II期试验TRAEMOS已经启动，旨在评估TDM1与奥希替尼联合治疗晚期EGFR突变NSCLC的疗效与安全性，让我们拭目以待。

2、Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd；DS-8201） 国外目前有3款重磅ADC疗法，包括T-DXd，HER3-DXd以及Dato-DXd，均基于其专有的DXd系统，通过独特的连接子技术即可裂解的四肽连接子将有效载荷拓扑异构酶（Deruxtecan，Dxd）精准输送到肿瘤细胞内，达到高效的杀伤目的。

TDXd是靶向HER2的ADC抑制剂，是曲妥珠单抗与DXd系统偶联而成，较TDM1有更高的DAR，提示其效能更高。近期已获批用于HER2治疗后不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌、曲妥珠单抗治疗复发的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌。 另外，DESTINY-Lung01实验研究了该药在HER2过表达和HER2突变的NSCLC患者中的疗效，结果显示其在HER2突变患者群中的ORR为61.9%，mPFS为14.0个月。因此TDXd被FDA授予HER2突变晚期NSCLC突破性疗法认定。 但在安全性方面，TDXd治疗中出现了约10%的间质性肺病，其中约10%的患者因此毒性永久停止治疗。

二、靶向HER2的ADC

Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd；U3-1402）

研究证实，晚期EGFRm+ NSCLC在TKI耐药后存在HER3表达上调，而这类患者在后续铂类化疗进展后的治疗选择有限，迫切需要有效的治疗策略。

HER3-DXd为靶向HER3的新型ADC，其抗体部分为Patritumab单抗，较曲妥珠单抗具有更高的DAR，提示更高的细胞毒药物的装载能力。

HERTHENA-Lung01研究（I/II期），评估了其在EGFR 19缺失/L858R突变NSCLC多线治疗后出现HER3突变的患者中的疗效和安全性。结果显示奥希替尼经治的57名晚期EGFRm+NSCLC患者中，HER3-DXd，ORR为39%，DCR为72%，mPFS为8.2个月。需注意，HER3过表达/突变并不是必须入选标准。对于安全事件， ILD（任何级别）的发生率为7%。

三、靶向TROP2的 ADC

1、Datopotamab-Deruxtecan（Dato-DXd; DS-1062a）

Dato-DXd是一个靶向TROP2的 ADC，与以上两款ADC有相同的DXd系统，抗体部分为人源化抗TROP2单抗。TROP2也称为肿瘤相关钙信号传导蛋白-2 （TAC-STD2)，在高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌中检测到TROP2表达，尚无有效的治疗措施，这类患者通常预后不良。

TROPION-PanTumor01研究数据初步显示，DS-1062a 6mg剂量组在NSCLC患者中的ORR为26%，PFS为6.9个月，总体安全性可控，3级及以上治疗相关不良事件发生率（TEAEs）为16%，包括呕吐、贫血、腹泻，及粘膜炎。

2、Sacituzumab Govitecan（IMMU-132，SG）

IMMU-132是TROP2单抗与伊立替康活性代谢产物SN-38结合形成的ADC。数据显示（IMMU-132-01研究），其在难治性NSCLC患者的ORR 16.7%，mPFS 4.4个月，mDOR 6个月，mOS 7.3个月。另一项单臂多中心研究显示，经治NSCLC患者接受该药物 8或10mg/kg治疗，可评估人群的ORR 19%，mDOR 6个月，mOS 9.5个月，mPFS 5.2个月。

ADC药物目前是肿瘤圈内积极关注和认可的重要治疗方法之一。治疗疾病涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌、卵巢癌、宫颈癌、消化系肿瘤、肺癌等。

此外，针对复发或难治癌症，部分ADC药物被证明较传统疗法具有更大潜力。当然有些还在临床试验工作中进一步完善，总之，未来应该可期。

参考文献

1. Lambert JM. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last!. Mol Pharm. 2015;12(6):1701–1702. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302 2. Krop IE, Lin NU, Blackwell K, et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):113-119. 3. MA11.03 - Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutated Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Interim Results of DESTINY-Lung01. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31, 2021. 4. Jänne PA, Baik C, Su WC, et al. Efficacy and safety of U3-1402 (HER3-DXd) in EGFR inhibitor–resistant, EGFR-mutated non–small cell lung cancer. Cancer Discov. Published online September 21, 2021. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0715 5. Heist RS, Guarino MJ,et al.Therapy of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 Drug Conjugate, Sacituzumab Govitecan.J Clin Oncol. 2017 May 26:JCO2016721894. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1894. [Epub ahead of print]

丁罡肿瘤医生团队

丁罡肿瘤医生团队由上海市医学领军人才、上海市卫生局第11届“银蛇奖”获得者、上海市卫计委重点专科肿瘤学科带头人丁罡教授领衔，带领了一群临床经验丰富的医学精英团队，团队有全职肿瘤专科医护人员65人。团队现有20位医生，1位博士生导师，1位硕士生导师、3位主任医师及7位副主任医师，研究生学历占比90%。创建的肿瘤多学科会诊平台汇聚上海市三甲医院会诊肿瘤专家400余人。

肿瘤科主要开展包含肿瘤的预防、早筛、影像、病理、手术、放疗、内科、微创介入、重症、心理、中医、康复护理、营养、临床试验和康复。专注于难治性实体肿瘤、复发转移多学科综合诊治的临床转化研究，在突破临床治疗难点方面卓有建树。

团队首创的“5H肿瘤服务模式”荣获2018年上海医疗服务品牌；建立的国内肿瘤一站式全程全周期个性化服务，2019年通过国家药监局检查被批准为肿瘤药物临床试验单位；创建中国高品质肿瘤服务创新平台，成为中国非公立医疗机构肿瘤医协体中心；并荣获2020年度、2021年度、2022年度“中国品牌医生团队”；“2022年度中国品牌专科”；2022年度“中国十大卓越医生集团”；2022年医生和基层医疗创新奇璞提名奖：中国肿瘤高质量创新医疗服务模式；2022第五届“上海医改十大创新举措”的提名奖；上海市健康科普引领人才能力提升专项项目；2022年度上海市法学会卫生法学研究会立项项目。科室先后获得国家级、市局课题共6项，期间发表论文25篇、其中SCI 15篇，参加各级大会交流30余次。