【医年鉴】吴一龙教授：创新要从源头开始，只有国际性才有民族性

岁将更始，时乃日新。农历壬寅虎年即将过去，我们曾走过至暗时刻，也感受到了温暖人间，艰辛与难忘相伴。回首2022年，整个医疗系统经历了一场场特殊的“大战大考”，面对艰难的环境，广大医务工作者和行业同道从未停下创新的脚步，不断取得新成就、新进展。

“以时趋势，聚焦创新高质量发展”，CCMTV临床频道隆重推出年度盘点《医年鉴》系列节目。本期特邀广东省人民医院吴一龙教授为我们总结2022年ADC药物在肺癌领域的研究进展及未来探索热点内容。

 创新·趋势

“ 近年来ADC药物发展日新月异，目前肺癌领域ADC药物研发现状如何？您认为在非小细胞肺癌患者治疗中使用ADC的优势是什么？最看好的下一代 ADC 的靶点或者技术趋势的方向是什么？

吴一龙教授：

三年前，我在肺癌年终盘点时已经预测到ADC药物这种新的治疗方法将为肿瘤治疗带来新的希望，尤其对于肺癌的诊疗格局将会引起革命性变化。经过三年的不断发展，ADC药物确实在肿瘤治疗，特别是在肺癌治疗中呈现出完全不同于既往化疗、靶向治疗的新的特点。主要体现在以下两个方面：

一、ADC药物与靶向治疗药物类似的地方在于均以靶点作为肿瘤治疗的切入点，而ADC药物的靶向性更强，因此它的肿瘤杀伤效率更高，同时副作用相较于传统化疗更低；二、ADC药物本身发挥抗肿瘤作用的是细胞毒性药物，可以说其本质为化疗药，因此它具有广谱抗肿瘤的特点，结合其强靶向性，构成了一个全新的药物治疗模式。

目前，在肺癌中展现出突破性疗效的ADC药物无疑为DS8201，主要是针对HER2突变的非小细胞肺癌患者。众所周知，HER2突变常见于乳腺癌患者，乳腺癌免疫组化检查中也将HER2作为重要的乳腺癌预后判断因子，并根据HER2的表达状态来确定具体的治疗方案。

而在肺癌中，HER2突变属于罕见突变，突变率在1%～2%左右。针对HER2突变的肺癌患者，既往的治疗思路主要是利用小分子靶向药物，迄今为止所有针对HER2的小分子靶向药物毒副作用相对较大，疗效也不尽如意。譬如小分子多靶点药物Poziotinib，小样本研究结果显示HER2阳性非小细胞肺癌患者接受Poziotinib治疗后，整体缓解率和无进展生存期均有明显提高，但扩大样本量后，有效率将会由60%左右降至20%左右，因此被FDA提前终止。

后续的许多针对HER2的小分子靶向药物虽然在有效性上有所提高，但并不能实现像针对EGFR突变、ALK突变、ROS突变的靶向药物能够达到50%以上的有效率，因此小分子靶向药物仍在探索之中，但前途崎岖。这时ADC药物应运而生，DESTINY-Lung02期试验中DS8201能够达到58%的客观缓解率，中位缓解持续时间为8.7个月，可以看到 ADC药物在HER2突变的肺癌患者中展现出里程碑式的作用，呈现出非常广阔的应用前景。

“ 目前ADC药物研发如火如荼，不禁让我们想起前几年肿瘤免疫治疗的研发热潮， 您认为免疫治疗的研发“内卷”，对当下 ADC 的研发热带来了哪些启示？从研发角度，ADC 药物如何提高创新识别度，增加差异化价值？

吴一龙教授：

所谓“内卷”一定是本身具有相应的条件，就肿瘤免疫治疗药物PD-1/PD-L1单抗来说，可以称之为百年一见的抗肿瘤疗法。其特点是通过激发机体的特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，促进树突状细胞的抗原提呈功能来消灭肿瘤，可以看到PD-1/PD-L1单抗能够增强T细胞活性，发挥广谱抗癌作用，显著延长患者生存期。

因此国内针对PD-1/PD-L1单抗也开展了许多不同的药物研发和临床适应证研究，从整个临床肿瘤学角度来讲，针对不同靶点和不同类型肿瘤开展研究是有必要的，但如果仅针对单一靶点进行大量“内卷”是非常危险的，竞争格局恶化不利于创新药研发和药物可及性发展。

而HER2靶点与PD-1/PD-L1略有不同，相同之处在于两者均为广谱抗肿瘤药物，不同之处在于ADC药物的结构使其扩展空间加大，对于不同的适应证能够利用其不同的的结构组份进行处理，为ADC药物的研发也提供了一个更为广阔的探索空间。

“ 临床研究环节创新已成为加速药物上市的关键，您认为ADC 药物如何在临床研究环节中提高创新识别度？

吴一龙教授：

从创新的角度来讲，ADC药物具有自身独特优势。ADC药物从结构上分为三个部分，一是特异性抗体，在筛选抗体时，研究者可以基于对目标肿瘤精准诊疗的深入了解，确定驱动基因或优势基因最终选择能够实现靶向性强的特异性抗体，有助于将有效载荷带向目标靶点。

二是连接子，可使ADC药物直接进入到细胞内产生抗肿瘤作用，不会产生脱靶效应，进一步降低毒性和提高疗效。在设计连接子时，通过优化连接子技术实现ADC药物定点释放，降低载药脱落率，兼顾了ADC药物的疗效和安全性，连接子技术的优化改进也是未来ADC药物创新发展的一种方式。

三是核心的有效载荷，目前ADC药物连接的有效载荷是经过改造的细胞毒性药物，通过进一步发挥作用产生细胞毒素进而杀死肿瘤细胞，而不同的细胞毒性药物也会引发机体不同的药物不良反应。因此，我认为对于ADC药物连接的有效载荷也可以进行不同种类药物的试验，提升疗效的同时降低毒性。以上都可以作为ADC药物发展创新的切入点，同时也体现了ADC药物在肿瘤治疗呈现的革命性策略。

“ 中国医药创新市场的国际化仍是最主要的发展方向之一，对于国产 ADC 药物突围而出有哪些建议？

吴一龙教授：

中国医药创新市场在经过近五年的发展进入到了更为广阔的空间。以ADC药物为例，从全球眼光来看，国产 ADC 药物基本还处于跟随阶段，对于未来国产ADC药物的创新，我认为依然应该将抗体、连接子、有效载荷三方面作为突破口，研发出具有特点且有效的ADC药物，国产创新药才能实现一定的高度。

二，我认为创新一定要从源头开始，从临床研究设计到临床研究开展的过程实现创新。从2022年开始，“以患者为中心”的临床试验理念开始兴起，要求整个临床研究过程必须“以患者为中心”，且研究者从临床研究设计、人群选择方面等均要有所创新，这为ADC药物的研发提供了新的思路。

三，我认为中国医药创新企业一定要记住“只有国际性，才有民族性”，因此如何把整个临床试验建立在国际水准上也是需要进一步考虑的。近年来，美国FDA与10个国家成立了新药审批联盟，能够实现新药的同步获批，加快患者获得新疗法的速度。这对中国来说是一个非常好的机会，未来我们如果能够参与其中也将会大幅缩短中国走向全球的速度。

“ 您和您的团队，是如何通过“创新”举措来推动领域的发展？

吴一龙教授：

创新始终是我们团队最关注的一点。对于如何通过“创新”来推动领域发展，首先，我们对于临床药物选择是有明确要求的，带有创新性的药物是团队的优先选项；二，团队会持续拓展大家未关注到的领域；三，团队会在临床研究设计方面进行创新。总体来讲，只有开展创新的临床试验，发展并利用创新药物，整个团队才能更好地发展生存下去。

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