新型BET抑制剂VYN201：安全性获积极临床结果

2023年2月15日，YNE Therapeutics生物制药公司宣布新型BET抑制剂VYN201治疗白癜风的1a / b期临床试验的1a期部分获积极结果。  

关于VYN201

VYN201是一种局部给药的泛BD BET抑制剂，设计为一种“软”药物，旨在解决涉及多种不同炎症细胞信号通路且全身暴露低的疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎/克罗恩病和多发性硬化症等。迄今为止已经获取持续减少促炎和疾病相关生物标志物，可改善疾病严重程度，并通过几种临床前模型证明了局部活性。公司认为，这些数据表明VYN201在多种给药途径中具有潜在的广泛效用。

目前，几乎所有正在开发的BET抑制剂都与BD1和BD2结合，但口服时具有显著的剂量限制性毒性。VYN20对BRD4蛋白的BD2结构域的高选择性抑制（选择性与BD1的关系），与口服泛BD BET抑制剂相比，安全性更高。

关于1a/b期临床试验

1a期临床试验

主要评估VYN201的安全性与耐受性。VYN201给药分为单次剂量递增与多次剂量递增，每天局部施用于5个剂量队列中的30名健康志愿者，持续两周，并进行为期一周的安全性随访，以评估VYN201的安全性，耐受性和药代动力学。评估剂量包括VYN201 0.025%，0.1%，0.5%，1.0%和2.0%软膏强度。安全性和耐受性结果总结如下：

没有严重的不良事件，也不需要调整剂量。

没有临床相关的治疗紧急不良事件，异常的临床实验室结果或心电图结果。

没有健康的志愿者出于任何原因退出试验。

VYNE在正在进行的评估VYN201在非节段性白癜风患者中的1b期研究中选择了0.5%，1.0%和2.0%的软膏强度进行评估。

1b期临床试验部分

在研究的1b期部分，主要目标是评估VYN201的安全性和药代动力学，还将评估VYN201在非节段性白癜风患者中的探索性疗效，包括药效学生物标志物和摄影。

1b期试验入组达30人，均为临床诊断为非节段性白癜风的患者，他们将每天接受一次VYN201，分三个剂量队列。公司预计2023年上半年公布1a/b阶段结果。

关于BET抑制剂

BETs是一个蛋白质家族，其特征是有两个溴化结构亚基（BD1和BD2）加上一个端外结构域（EXT）,由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT 组成，它们的结构都具有一定的相似性，存在两个N端串联溴结构域(BD1和BD2)和一个超末端结构域（ET)。

BD1和BD2识别并结合乙酰化赖氨酸残基，参与调控基因转录和染色质重塑等过程；ET结构域可与多种转录调节因子相互作用；BRD4具有三种由不同的mRNA剪接产生的C端氨基酸残基的特征蛋白--长型(BRD-L)、短型BRD-S(a)和BRD-S(b)。此外BRD4-L和BRDT还包含一个扩展的C末端结构域(CTM)，该结构与正向转录延长因子作用。

BET家族在人体内广泛表达，参与炎症、肥胖、肺纤维化、肿瘤等多种疾病的发生和发展过程。BET 抑制剂能通过特异性抑制 BET 家族蛋白的功能，调控上述恶性肿瘤相关基因的转录表达，最终抑制肿瘤生长，BRDs 是阻断炎症与抗肿瘤药物研发的潜在靶点之一。

全球至今尚无BET抑制剂获批，以下为部分进入临床II期及以上的管线。

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