肝研速览第二十九期丨三大期刊三篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第二十九期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology International 、Gastroenterology的三篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

抑制VEGF-B信号通过靶向白色脂肪组织中的脂肪分解来预防非酒精性脂肪肝疾病的发展

脂肪肝是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的标志，是2型糖尿病(T2DM)的常见合并症。NAFLD的发病机制很复杂，涉及肝脏和白色脂肪组织(WAT)之间的相互作用。血管内皮生长因子B(VEGF-B)已被描述为通过调节脉管系统的运输特性来控制组织脂质积累。目前尚不清楚VEGF-B信号传导的作用以及对肝脂肪变性和NAFLD在T2DM中的作用。

补充阅读：人体脂肪组织分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织(BAT)，成人以WAT为主，主要分布在腹部、皮下等，形态上以大单房细胞为主，以TG形式储存能量。BAT主要分布于颈锁骨上、腋窝、纵隔区、肾周、椎旁及大动脉周围，以多房小细胞为主，通过解偶联蛋白 1(UCP1)依赖形式利用脂肪酸消耗能量。当受到甲状腺激素、肾上腺素作用时，UCP成为易化质子通道，使经呼吸链电子传递建立的质子跨膜电-化学势能以热能的形式释放，不用于合成ATP。BAT的代谢产热量大，但成年人体内含量很少，新生儿体内则较多。因此，体温调节功能尚不完善的新生儿在寒冷环境下主要靠BAT代谢性产热维持体温。

用针对VEGF-B的中和抗体处理的C57BL/6J小鼠，或具有脂肪细胞特异性VEGF-B过度表达或表达不足的小鼠(Adipoq Cre+/VEGF-B TG/+小鼠和Adipoq Cre+/Vegfb fl/+小鼠)进行了为期6个月的高脂饮食(HFD)或普通饮食，然后评估了NAFLD的发展。对先前存在的临床队列中肥胖和NAFLD患者的WAT活检(n=24名NAFLD患者和n=24 名无NAFLD患者)进行了VEGF-B表达分析，并与临床病理学特征相关联。

糖尿病小鼠中VEGF-B信号的药理学抑制通过阻断WAT脂肪分解来减少肝脂肪变性和NAFLD。从机制上讲，我们通过使用HFD喂养的 Adipoq Cre+/VEGF-B TG/+小鼠和HFD喂养的Adipoq Cre+ /Vegfb fl/+小鼠表明，抑制VEGF-B信号转导的目标是脂肪细胞中的脂肪分解。减少VEGF-B信号通过减少WAT炎症、解决WAT胰岛素抵抗和降低激素敏感性脂肪酶的活性来改善NAFLD。来自NAFLD受试者的人类WAT活检分析支持VEGF-B信号通路有助于NAFLD的发展。来自两个WAT库的脂肪细胞中的VEGF-B表达水平与人类受试者中功能失调的WAT和NAFLD的发展相关。

综上所述，我们来自小鼠模型和人类受试者的研究数据表明，VEGF-B拮抗作用可能代表一种通过抑制脂解作用靶向肝脂肪变性来对抗NAFLD的方法。

摘译自：Falkevall A, Mehlem A, Folestad E, et al. Inhibition of VEGF-B signaling prevents non-alcoholic fatty liver disease development by targeting lipolysis in the white adipose tissue[J]. Journal of Hepatology, 2023.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 许珉 辛桂杰 报道）

Hepatology International 

在运动和标准护理中添加支链氨基酸对肌肉减少症肝硬化患者肌肉质量的影响

支链氨基酸(BCAA)在改善肝硬化患者肌肉质量中的作用目前还存在争议。在一项双盲随机安慰剂对照试验中，评价BCAA在肝硬化肌肉减少症患者中改善肌肉质量的作用。

连续的Child-Pugh评分<10和肌肉减少症的肝硬化患者随机接受12克/天口服BCAA或安慰剂(1:1)，为期6个月，此外还接受家庭锻炼计划(30分钟/天)、饮食咨询和标准的药物治疗。根据性别轴向骨骼肌指数(SMI)截断值来定义肌肉减少症。主要终点是补充6个月后基于CT扫描(SMI)的肌肉质量变化。

补充阅读：骨骼肌减少症的定义是低肌肉量，其骨骼肌指数(SMI)为男性<50 cm2/m2，女性<39 cm2/m2。通过测量横断面CT图像中第三腰椎(L3)椎体中部静脉期的骨骼肌面积(SMA)来评估肌肉质量。骨骼肌面积(SMA)包括椎旁肌、腰肌、腹横肌、内斜肌、外斜肌和腹直肌在L3椎体水平的面积之和。(-29)Hounsfield单位(HU)到150 HU的面积被认为是肌肉面积（下图中的红色高光区域）。

60例患者被随机分组[平均年龄41.6±9.9岁;男性(66.6%)，主要是病毒性肝炎肝硬化(40%)和酒精相关性肝硬化(31.7%)] 。基线临床和人口学特征相似，除了MELD评分(10.2±2.8 vs. 12.2±3.5,P=0.02)和卡路里摄入量(1838.1 kcal±631.5 vs. 2217.5 kcal±707.3,P= 0.03)，这两项在安慰剂组更高。在对基线混杂因素(MELD评分和卡路里摄入量)、基线SMI和蛋白质摄入量进行调整后，通过意向治疗分析，两组6个月时SMI的变化相似[平均调整差(MAD)+0.84, CI−2.9;+1.2, P=0.42]。次要结果包括双手握力的变化(P=0.65)， 6米步速(P= 0.20)， 6分钟步行距离(P=0.39)在两组中相似。每组中有四例患者发生轻微不良事件。

本试验证明，在运动中添加BCAA和充足的饮食摄入并不能改善肌肉质量、肌肉减少症的功能指标或伴有肌少症的代偿期和早期失代偿期的肝硬化患者的生活质量。进一步的试验可能有助于评估是否有任何亚组患者受益，特别是肝功能Child C级的患者，因为他们有最高的短期死亡率和肌少症发病率。然而，根据目前的证据，不建议常规使用BCAA来改善肝硬化患者的肌肉减少症。

摘译自：Mohta S, Anand A, Sharma S, et al. Randomised clinical trial: effect of adding branched chain amino acids to exercise and standard-of-care on muscle mass in cirrhotic patients with sarcopenia[J]. Hepatology International, 2022, 16(3): 680-690.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 周靖媛 高沿航 报道）

Gastroenterology

PNPLA3基因型和糖尿病可确定非酒精性脂肪肝患者发生肝硬化的高风险

NAFLD可发展为肝硬化和肝功能代偿不全，但遗传变异是否影响到肝硬化的进展速度或对非酒精性脂肪肝患者的风险分层是否有用，目前还不确定。

本研究纳入了来自两个独立队列的参与者，即密歇根基因组学计划和英国生物银行，他们将非酒精性脂肪肝定义为其他慢性肝病的谷丙转氨酶水平升高。主要预测因素是与肝硬化相关的遗传变异和代谢性合并症，使用Fine-Gray竞争风险模型进行了事件发生时间分析。

研究分别从MGI和UKBB纳入了7,893和46,880名参与者，在单变量分析中，PNPLA3-rs738409-GG基因型、糖尿病、肥胖和ALT>2倍正常值上限与MGI和UKBB的肝硬化发病率较高有关。PNPLA3-rs738409-GG与包括糖尿病、肥胖和ALT升高在内的临床风险因素有相加效应。在肝纤维化4因子(FIB4)评分不确定风险(1.3-2.67)的患者中，糖尿病和PNPLA3rs738409-GG基因型的患者肝硬化发病率与高风险FIB4评分(>2.67)的患者相当，是糖尿病患者但CC/CG基因型的2.9至4.8倍。相比之下，FIB4<1.3的肝硬化发病率明显低于FIB4>2.67，即使存在临床危险因素和高危PNPLA3基因型。

结论：PNPLA3-rs738409基因型和糖尿病目前被认为是不确定风险的非酒精性脂肪肝患者(FIB4 1.3-2.67)发生肝硬化的高风险，他们的肝硬化风险与被认为与高风险的患者(FIB4 2.67)相似。PNPLA3基因分型可能会改善预后，并能确定强化干预的优先次序。

摘译自：Chen V L, Oliveri A, Miller M J, et al. PNPLA3 genotype and diabetes identify patients with non-alcoholic fatty liver disease at high risk of incident cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2023.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 周嘉 高沿航 报道）

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