【衡道丨干货】30例伴有SWI/SNF复合体缺陷的胃肠道未分化癌

本文分享30例SMARCA4和SMARCA2表达缺失的不同组织学形态、免疫学特征和预后意义的临床病理研究。

研究目的

1、胃未分化癌是一种由没有特定细胞和结构分化的间变性细胞组成的原发性胃癌。哺乳动物SWI/SNF复合物在转录调控中具有广泛的作用，参与染色质重塑、细胞增殖、谱系特异性分化和DNA损伤修复。近25%癌症病例存在SWI/SNF亚基突变，以及相应蛋白表达丢失。SWI/SNF（BAF）复合物包括SMARCA2(BRM)、SMARCA4(BRG1)和SMARCB1（INI1）。 未分化癌亚型分为：具有横纹肌样表型的大细胞癌（8014/3）；多形性癌（8022/3）；肉瘤样癌（8033/3）；伴破骨样巨细胞的未分化癌（8035/3）。

2、消化道未分化癌是一种具有多少不等横纹肌样特征的罕见的恶性肿瘤。 消化道腺癌的化疗方案对SWI/SNF复合体缺失的未分化癌/横纹肌样癌治疗效果不佳。

3、消化道未分化癌SWI/SNF复合物亚基缺失的预后意义尚不清楚。    

研究介绍

样本介绍：

2013.1.1-2020.12.31之间，来自上海复旦大学附属肿瘤医院的病理教研室的30例伴有未分化癌成分的消化道肿瘤的常规及会诊病例。并由两位资深病理医生重新阅片。

第八版TNM分类进行肿瘤分期。

根据实体性肿瘤疗效评价标准评价治疗效果。

研究方法：

免疫组织化学染色：染色项目包括SMARCB1、SMARCA2、SMARCA4、ARID1A和MMR、PAN-CK、EMA、CK8、CK7、CK20、CDX2、CD34。

分子分析：评估KRAS基因2号外显子（密码子12、13、19）的突变热点和BRAF 15号外显子（V600E）的突变。

通过PCR检测：评估3例患者的微卫星不稳定状态。

统计学分析

临床特征： 本研究确定了30例胃肠道未分化癌，包括16例会诊患者（6例活检和10例手术切除标本)和14例住院患者(2例活检和12例手术切除标本）。30例患者中男性26例，女性4例，平均年龄57岁（30-85岁，中位年龄58岁），50岁及以上患者占73.3%。发生部位包括胃（40.0%）、大肠（20.0%）、小肠（16.7%）、食道下段和胃底（13.3%）、回盲部（3.3%）、直肠（3.3%）、胰腺（3.3%）。

大体特征： 共22例手术切除标本和8例活检标本。所有肿瘤均表现为外生性或内生浸润性生长，其中13例可见破溃。肿瘤最大直径在2.0-12.0 cm之间，平均6.6 cm。肿瘤界限不清，切面灰白色或红色，实性质硬或质软，可见坏死或出血的区域。

组织学形态： 肿瘤形态和排列方式多样，呈巢团状、梁索状或腺泡状排列，粘附性差，瘤细胞中等大小，上皮样，有少到中等量的嗜酸性胞浆；细胞多形性，可见横纹肌样的肿瘤细胞 ；间质较少，可见出血及坏死。

图1：胃肠道未分化/伴有横纹肌样特征的癌的组织学特征。肿瘤由上皮样肿瘤细胞排列成弥漫性实性片，间质较少（A，右上），片状排列（A，左下），巢团状（B）（C，箭头），梁索状（C，星形）和黏附性差的肿瘤细胞形成假腺样结构（D）。

图2：胃肠道未分化/伴有横纹肌样特征的癌的组织学特征 （A）黏附性差的肿瘤细胞呈腺泡状排列，类似于腺泡状横纹肌肉瘤； （B）类似淋巴瘤的星空现象； （C）广泛的结缔组织增生性间质，类似于促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤； （D）管状绒毛状腺瘤伴重度不典型增生。

图3 胃肠道未分化伴/横纹肌样特征的癌的组织学特征。（A）肿瘤细胞中等大小，上皮样，有少到中等量的嗜酸性胞浆； （B）横纹肌样的肿瘤细胞 ； （C）局灶性透明细胞质； （D）1例局灶性多形性。

免疫组化特征： 在SMARCA4 缺失病例中， 15/18病例广谱CK表达阴性或者降低，12/18病例出现P53蛋白突变型表达，18/19病例Vimentin呈阳性表达。2/18病例检测到错配修复缺陷（均为MLH1/PMS2阴性），6/15病例CD34呈阳性表达。神经内分泌标记物呈不同程度的阳性表达，表达神经内分泌标志物均不超过1个。

图4：胃肠道未分化癌的免疫组织学特征 （A）SMARCA4在肿瘤细胞中表达为阴性，在基质淋巴细胞细胞核中表达为阳性。 （B）腺癌（左）和未分化成分（右）显示SMARCA4表达缺失（病例10）。（C）肿瘤细胞细胞核中SMARCA2为阴性。 （D）在1例中观察到SMARCA2的异质性表达：腺癌成分呈阳性（右上），未分化成分为阴性（左下）。 （E）SMARCB1表达。 （F）肿瘤细胞pan-CK表达降低。（G）vimentin呈弥散阳性表达。 （H）CD34在40%的肿瘤细胞中呈强阳性表达。 （I）肿瘤细胞弥漫表达Syn。

分子遗传学特征： 1例检测到BRAF V600E和TP53突变（SMARCA2表达缺失患者，MSI-H）。 4例检测到RAS、RAF或APC突变（MSS）。 SMARCA4/SMARCA2与预后的关系： SMARCA4表达缺失的患者OS（P=0.028）和DFS（P=0.006）均低于SMARCA4阳性表达患者。 晚期患者中SMARCA4表达缺失患者的OS（P=0.035）和DFS（P=0.014）均低于SMARCA4表达未缺失的患者。

图5：SMARCA4表达缺失和完整的胃肠道未分化癌患者的Kaplan-Meier生存曲线。（A）所有胃肠道未分化癌（n=26）的OS曲线。 （B）所有患者（n=26）的DFS曲线。 （C）所有晚期患者（n=16）的OS曲线。 （D）晚期患者（n=16）的DFS曲线。    

讨论

消化道未分化癌： SWI/SNF复合体缺失的频率高达96.7%，63.3%的病例出现SMARCA4表达缺失。66.7%（20/30）病例中出现横纹肌样肿瘤细胞。好发于50岁及以上男性，肿瘤由上皮样细胞组成，排列成不同的形态特征。85%患者血清肿瘤标志物在正常范围内。上皮性标记物CK表达阴性或降低，Vimentin弥漫表达。

临床表现： 临床症状无特异性，包括腹部肿块、吞咽困难、乏力等消化道症状。

组织学形态： 肿瘤大部分为中分化至未分化，表现为无黏附性的、形态单一的间变性细胞，具有显著的大核仁，染色质空泡状，核仁明显；伴数量不一的横纹肌样细胞成分，核分裂象多见，。常见脉管侵犯、淋巴结转移、出血性坏死等。

免疫组化： 肿瘤表达vimentin、广谱CK及EMA，可见错配修复蛋白缺陷。

治疗： 这组肿瘤具有高度侵袭性、对传统化疗的反应差； 此外，SWI/ SNF复合物缺陷可能是一个有效治疗的靶点，本研究中表明XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）可能是一种有效治疗方案。

鉴别诊断：

（1）具有横纹肌样特征的大细胞NEC 表达上皮性标记物、神经内分泌标记物Syn和INSM1(多为弥漫性强阳性)和/或CgA。

（2）上皮样胃肠间质瘤 表达CD117和DOG-1。

（3）胃肠道原发或转移性恶性黑色素瘤 HMB45 , Malan-A ，SOX10，S100有助于诊断。

（4）转移性横纹肌肉瘤 MyoD1 , myogenin ，Desmin有助于诊断。

（5）转移性非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤（AT/RTs） 3岁以下儿童，常表现为SMARCB1表达缺失，而SMARCA4表达缺失则很少见。肿瘤细胞GFAP、NF和Syn阳性。

（6）侵袭性淋巴瘤(包括浆母细胞淋巴瘤和ALK阳性的大B细胞淋巴瘤) CD138、CD38和MUM1阳性，ALK阳性染色和ALK基因易位。

（7）近端型上皮样肉瘤 在深层软组织和躯干组织中更为常见，而在胃肠道中则极为罕见。INI1不表达，不到50%表达CD34。

设计：鹏飞

编辑：雅芸‍

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