「肿瘤·对话」尧凯教授：手术联合免疫靶向药物治疗在尿路上皮肿瘤的应用

前言

尿路上皮癌是起源于尿路上皮的一种多源性的恶性肿瘤，包括膀胱癌、上尿路上皮癌等。那么，膀胱癌的早期预兆有哪些？上尿路上皮癌主要的治疗手段有哪些？梅斯医学特邀中山大学肿瘤防治中心尧凯教授进行相关话题的分享！

梅斯医学：对于膀胱癌，很多人会感觉有些陌生。虽然没有像肺癌等癌种“有名”，但是发病率高、致死率高。那么，膀胱癌的早期预兆有哪些？

随着我国经济的发展，医疗卫生条件越来越好，中国人的平均寿命也越来越长。但由于社会老龄化进程，以及社会工业化等原因，我国膀胱癌患者近年来越来越多。  未来的10-20年，可能还会  呈上升趋势，男性膀胱癌在美国排第四位，在我国是第九位。

膀胱癌早期的症状最常见的是肉眼血尿，往往全程无痛而且非持续性，症状突然消失导致病情耽误；另外一个常见的症状是尿路刺激症状，比如尿频、尿急、尿痛等，往往可能误以为是尿路感染而耽误治疗；其次，还会出现尿中絮状物或血凝块等症状。 而晚期膀胱癌的症状则具备晚期肿瘤的多种表现。早期膀胱癌常用的诊断方法是尿常规，通过镜下血尿发现那些没有肉眼血尿的患者；另外常用的筛查手段是泌尿彩超，一般在经验丰富的彩超医生判断下，3-5mm的病变均能检测出来；如果进一步的检查的话可以采用CT、核磁共振。

膀胱癌诊断的金标准是膀胱镜检查，可以在直视下看到尿道和膀胱的形态、粘膜等异常病变，对于异常病变通过做活检病理来证实。对于各种原因无法接受膀胱镜检查的患者，随着医疗技术的进步，可以进行脱落细胞学检查以及尿液甲基化等检查进行诊断。但这些检查门诊还没有完全普及，在临床实践中已经逐步在开展了。以上是膀胱癌的早期症状和早期诊断的一些知识。  

梅斯医学：吸烟的人是否更容易发生膀胱癌，得了膀胱癌应该如何治疗？不切除膀胱能否治愈？

膀胱癌发生有很多的高危因素，吸烟在指南里面提到的是最多的。除了吸烟，其它的可能致膀胱癌的一些因素包括染发剂的过度的使用，油漆材料、塑胶这一类的物质，如果接触过多，尤其是职业化人群，发生膀胱癌的概率会增加。我们要避免吸烟，尤其是二手烟。近10-20年，随着美国戒烟宣传，膀胱癌的发生率呈逐步下降的趋势，包括美国的肺癌也是一样的。因此，我国防止膀胱癌最有效、最简单的方法就是戒烟宣传，向大众普及吸烟的危害，和膀胱癌、肺癌、肾癌都有强烈的相关性。

膀胱癌的治疗要分不同的阶段。对于非肌层浸润性膀胱癌（浅表性膀胱癌），常规的采用的方式是经尿道的膀胱肿瘤电切手术，可采用激光或等离子技术。这一类早期的膀胱癌，通过规范的电切手术之后，得到的病理分为低、中、高危，采用膀胱灌注的方式去治疗，大部分情况下，这些患者都能够得到治愈。有少部分的患者如果发生疾病进展，可能就要过渡到更大创面的治疗，如果达到肌层浸润，就需要去做根治性膀胱切除术。因为肌层有丰富的淋巴管，如果采用浅表性膀胱癌的治疗方式是不能起到效果的，一旦出现淋巴结转移，疗效往往会差很远。因此临床上发现有肌层浸润性膀胱癌的，按照国际指南以及我们中心的经验，首选做根治性膀胱切除。

对于一些年龄并不太大、尿道没有肿瘤的患者，可以做原位新膀胱术，这样能够解除不少患者的切除膀胱后带尿袋的恐惧心态，提供更好的生活方式。但是患者不愿意切除膀胱的话，试选的方式包括膀胱肿瘤电切联合药物治疗和放疗一起。目前，药物治疗分为三大板块：传统的放疗、免疫靶向治疗以及抗体偶联靶向治疗，这为膀胱癌的患者带来多元化的治疗机会。但就目前来讲，如果达到肌层浸润，金标准还是做根治性膀胱切除术。那么，不切除膀胱是否能治愈？这个问题刚刚也提到了治疗方法，只有达到肌层浸润的患者我们才会考虑进行膀胱根治切除手术，单纯手术就能达到85%的治愈率。如果无法进行手术的患者，联合药物治疗也有一定的空间，除了单纯的上皮癌，如果伴有鳞癌或腺癌疗效就会较差，目前也不是主流。

梅斯医学：对于患者而言，膀胱癌的预后如何？如何防止膀胱癌复发？

对于膀胱癌的预后，我认为其实取决于两个方面：一是不同的医疗中心的技术水平、治疗的规范化与否会带来不同的疗效差别，我们希望通过学术的推广，不同的中心能逐渐达到“同时化”；二是疾病本身，膀胱癌的中晚期，如果是一个晚期的患者，要达到早中期的患者疗效，也是不太现实的。我国与美国的一些大的医疗中心，总体来讲I期的膀胱癌的生存数据能够达到90%以上，II期也能够达到80%左右，III期这块就差的比较远。III期以淋巴结转移作为分界点分为IIIA与IIIB期，如果没有淋巴结转移的IIIA期局部晚期患者，通过手术联合术后辅助治疗或新辅助的治疗，生存率能够达到60%。但是，如果淋巴结有转移，那么即使这些联合辅助治疗，生存率也只有30%。  

如何防止膀胱癌复发，主要涉及到两个方面：一是膀胱癌本身。这种情况往往是针对浅表性膀胱癌患者做过电切手术之后发生的复发，我们常用的措施包括膀胱内灌注化疗药物、卡介苗等，目前也有临床研究在进行。如果对卡介苗灌注无效，则会采用免疫靶向治疗膀胱癌，但还属于临床试验前期。另外一种复发是指行根治性膀胱切除术之后复发，这种复发往往在膀胱区或者是盆腔范围内，局部晚期的患者复发的概率就会高一些。所以，对于局晚期的患者做完手术明确病理之后，要积极的采用后续的辅助治疗，以药物治疗为主。

梅斯医学：目前，上尿路上皮癌主要的治疗手段有哪些？面临的挑战有哪些？

上尿路上皮癌的治疗手段主要包括以下几个方面：第一是内镜下的肿瘤切除手术，可以采用激光、电切等方法。总体来讲，这块运用的比膀胱癌少了很多，因为上尿路上皮癌的早期患者较少，适合这种适应症的患者就相对较少，要符合的低级别、肿瘤的体积比较小、侵犯层次比较浅等适应症都符合才做采取这种治疗；第二是肿瘤的扩大切除手术，但这种手术方式需要严格把握适应征，一般是肿瘤位于输尿管下段，同时对侧的肾功能不好的情况下采用，同时强调周边淋巴结清扫。如果是对侧肾功能是好的情况下，理论上按照指南的要求，针对这种高级别的肿瘤，或者是达到T1以上的肿瘤都要求做根治性的上尿路切除，同时要做规范淋巴结清扫，这种手术可以采用开放腹腔镜或者机器人来做，需要注意选择适应症。  

目前，上尿路上皮癌面临的挑战主要在于疾病的发现不及时，我国上尿路上皮癌有几个特点：第一，它的分期比膀胱癌相对会晚一点；第二，上尿路上皮癌目前各个医疗中心的治疗质量不一，甚至很多中心没有淋巴结活检，这需要推行一些规范理念；第三，上尿路上皮癌总体来讲，病例数相对比膀胱癌要少，只占到整个尿路上皮肿瘤的5%-10%。因此，它作为一些指南里面能够去推行的循证医学证据没有膀胱癌那么充足。而且由于上尿路上皮肿瘤涉及到的部位比较广泛，所以要提高外科治疗的规范性，都值得我们去进行探讨。  

但总体来讲，目前国内比较顶尖的中心对上尿路上皮癌的治疗已经达到或接近国际上的水平，但是需要把这些技术逐步的推广，使我国能够在这个病种尤其是上尿路上皮的肿瘤治疗上能够达到更好的治疗效果。  

梅斯医学：随着PD-1/PD-L1抑制剂以及分子靶向药物的研发越来越多，在免疫治疗时代，您认为上尿路上皮癌诊疗领域未来的上升空间在哪里？

PD-1/PD-L1抑制剂这一类的药物是代表免疫靶向的主流，近些年出现了另外一类药物抗体偶联靶向药物，能够靶向到肿瘤分布的部位。例如，尿路上皮癌的患者，如果有HER2表达或者表面分子变异表达，那么采用抗体药物就能够更好的靶向分布到肿瘤周围，从而释放高浓度的药物去杀伤肿瘤细胞。以PD-1/PD-L1抑制剂这一类的药物和抗体偶联靶向药物为代表，以后可能会成为尿路上皮癌重要的治疗手段。在围手术期，新辅助或者辅助治疗都能够带来更大的获益，尤其是对于肾功能有问题的患者毒副反应也会小很多。  

总体来讲，这些药物能够给我们带来几个临床获益：第一，在围手术期，针对一些局部晚期的患者，结合精准的分子分型的情况下，可能能够对患者的总体生存带来获益；第二，对于早中期的患者，希望保留器官，以往采用化疗的降瘤率是比较有限的，上述这些药物的出现对一些特定的人群疗效可能会达到惊人的效果；第三，对一些以往疗效不好的晚期尿路上皮癌肝转移患者，以往生存期往往不到6个月，但是随着这些药物的应用，生存期超过两年，甚至有些少数超过五年的，这在以前是不可思议的。对一些单纯只有淋巴结转移或者肺转移的患者，它的效果会更好。因此，这些新的药物为我们患者会带来更大的受益，同时为我们临床医生治疗也会有更多的选择。  

审核 | 尧凯    教授  

编   辑    | 尚   晓娟  

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