临床笔记丨关于单臂试验支持抗肿瘤药物上市的七问七答

近日，电视剧《狂飙》中，安欣与孟钰的be，让很多人意难平。但是在黑恶势力大行其道之时，为了最后的正义，也为了让身边人安全活下去，安欣不得不退一步，选择在旁边看着她幸福，这是在权衡利弊后做出的抉择。

事实上，在新药研发监管中，也有这样的“权衡”，例如，为了让晚期无药可用的肿瘤患者用上有效的药物，药监部门在谨慎评估患者获益风险后，允许单臂试验支持抗肿瘤药物上市，这也是其对循证医学证据级别要求进行一定程度的妥协后做出的抉择。

近日，美国FDA召开肿瘤药物咨询委员会会议，对6项已通过单臂加速批准上市的肿瘤适应证进行讨论，再次将单臂试验推向了风口浪尖。那么到底单臂试验是否可作为支持抗肿瘤药物上市的数据呢？让我们一起从以下七问七答中找找答案吧！

1.什么是单臂试验？

单臂临床试验是指在临床试验设计时，不设立平行对照组，并采用开放设计，不涉及随机与盲法。这些特征一方面加速了临床试验的进程，但同时也为试验结果本身带来了不确定性，因此，通过单臂试验加速批准上市的药物，通常要开展上市后的确证研究。

2.单臂试验有哪些不足？

单臂试验不设立平行对照，而是采用外部对照(如历史对照)。由于历史对照为不同时期的不同研究，且未设立平行对照，单臂试验在评价时会引入偏倚因素，这导致单臂试验与RCT比较存在不足。主要表现在（1）单臂试验与历史对照中人群的纳入排除标准可能不同，同时，也无法对影响预后的因素进行分层均衡。（2）在没有同期对照的情况下，临床试验的结果可能受到自然病程变化的干扰。（3）作为一项开放研究，研究者对研究结果可能存在较高期待，患者参与临床试验可能会受到更多关注和护理，这些因素都可能影响单臂试验结果的可靠性。

3.单臂试验支持

抗肿瘤药物上市的适用性？

无药可治的晚期肿瘤患者迫切的治疗需求是对单臂试验设计所带来不确定性妥协的基本前提。所以一般单臂试验适用于无标准治疗可选择的末线患者、疗效突出的药物。

4. 单臂试验支持上市申请时

应关注哪些问题？

（1）申请人首先要提供一定的前期数据表明该产品具备突出疗效。

（2）研究的目标人群应是充分治疗后，无标准治疗的末线人群。

（3）有科学对照。单臂试验其实质是与历史数据的对照研究。历史对照数据应来自高级别循证医学证据，应具备相近年代、相似疾病背景和足够的样本量等特点。

（4）对主要终点进行有效性评估，同时还需关注对研究亚组分析的阐释，充分发掘药物在不同人群中的获益特征。

（5）单臂试验的样本量除满足统计学要求以外，还需关注安全性数据集是否满足对暴露量的要求。

5.单臂试验支持药物上市后

获得完全批准需要哪些条件？

通过单臂试验获得附条件批准，药品上市后企业需开展确证性RCT，通常有以下3种模式：(1)在开展单臂试验同时，启动同一线患者的RCT；(2)在开展单臂试验同时，启动前一线患者的RCT；(3)在完成单臂试验后，启动前一线患者的RCT。

FDA对于确证性研究的观点为：临床试验未达到终点并不一定意味着药物无效；确证性研究未能证明有效性可能归因于主要终点的选择、把握度计算、分层统计检验方法、生物标志物选择、试验设计或未能选出最有可能出现缓解的患者。

目前，在我国基于单臂试验获得附条件上市药品的确证性研究均已进入计划或实施阶段，亦有药品已完成确证性研究，但尚无药品由附条件批准转为完全批准。

6.单臂试验获批通道有哪些？

2020年7月1日起施行的《药品注册管理办法》(国家市场监督管理总局令第27号)中，设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批4个加快通道，并在第六十三条中明确了可以申请附条件批准的3种情形，其中一种就是治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的药品。

7.目前有哪些药物

以单臂临床试验支持上市？

2014年附条件批准上市的西达本胺为我国首个附条件批准上市的药物。截至2021年5月10日，共有19个药物的26个适应证获得批准附条件上市(表1)。

表一：2014-2021年附条件批准上市的药物

图源：参考文献[1]

美国FDA，过去10年授予加速批准的申请中，85%是抗肿瘤药物，其中程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂较为集中。

总之，虽然与随机对照试验比较，单臂试验支持的药物研发至上市时间平均缩短了2年，加速了临床试验的进程，但同时也为试验结果本身带来了不确定性。因此，需要科学而严格的试验设计，并不断加强对单臂试验的监管，不宜滥用。研发单位应严格把握单臂试验支持抗肿瘤药物的附条件上市的适用条件，并科学开展单臂试验，同时，及早开展上市后确证性研究，以确保患者获益。

事实上，在抗肿瘤药物临床研究上，我们也一直在努力。

参考资料

[1] 唐凌, 周明, 夏琳, 等. 对单臂试验支持抗肿瘤药物上市策略的再思考[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6):587-592.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210513-00376

[2] 周明, 杨志敏, 陈晓媛,等. 单臂试验支持抗肿瘤新药注册的考虑[J]. 中华肿瘤杂志, 2018, 40(1):5.

[3]https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2a6d7894c0ee2aaa37fd1ca8e941cdab

编辑 | 刘雪丽

审核 | 寒   林

排版 | luping