强生退还潜力siRNA药物！NASH空白蓝海还未开战，强生已无心争夺

2023年2月15日，Arrowhead Pharmaceuticals Inc.（Arrowhead）宣布从强生旗下杨森（Janssen Pharmaceuticals）获得了ARO-PNPLA3（原名JNJ-75220795）的权利，该siRNA药物是NASH的潜在治疗方案。2018年，强生与RNA药物公司Arrowhead达成价值37亿美元的合作，共同开发和推广乙肝RNAi疗法ARO-HBV。此外杨森可以选择最多三种针对其它疾病的RNAi药物与Arrowhead展开研发合作，ARO-PNPLA3 就是其中之一。  

Arrowhead公司总裁兼首席执行官Christopher Anzalone博士说："近期我们被通知，杨森公司在进行战略研发组合审查中，决定将这个有前途的NASH候选药物的全部权利交还给Arrowhead。ARO-PNPLA3是对我们在心脏代谢领域不断增长的RNAi候选药物管道的潜在补充。我们期待着ARO-PNPLA3的更多数据，目前我们正在设计第二阶段临床研究，并评估了汇报1期全部结果的方案。"据悉，在今年2月初，杨森曾透露其正在整合其疫苗和传染病部门，并对其产品组合进行“全面审查。

关于ARO-PNPLA3

ARO-PNPLA3 是一款在研的siRNA药物，基于Arrowhead的TRIM™平台，旨在抑制 patatin样磷脂酶域蛋白3(PNPLA3) 的表达，是NASH的潜在治疗方案。遗传学与临床前验证显示，在携带 I148M 突变的个体中，PNPLA3是肝脏脂肪累积和损伤的驱动因素。 

ARO-PNPLA3目前正在进行一期临床研究，该1期研究（NCT04844450）是一项双盲、安慰剂对照、随机、多部分、单次和多次递增剂量的研究，旨在研究在多达112名具有某些非酒精性脂肪肝遗传倾向和在筛查时确定存在肝脏脂肪变的参与者中，皮下注射JNJ-75220795的安全性、耐受性、药代动力学和药物动力学特征。在一期临床研究中单次用药后，ARO-PNPLA3取得了令人鼓舞的结果，包括：

在I148M突变的同型患者中，肝脏脂肪的剂量依赖性平均减少达40%。

没有明显的突发性增加甘油三酯或低密度脂蛋白胆固醇

安全性和耐受性良好，包括：任何安全参数没有临床意义的变化或趋势；无耐受性问题报告；大多是温和的不良事件（AE）报告；没有严重的AEs；没有导致治疗或研究中止的AE。

关于NASH

NASH 是多因素造成的代谢紊乱疾病，也是非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段，因此 NASH的早发现和早治疗对于控制疾病进程尤为重要。目前 NASH的全球发病率超过 5%，弗若斯特沙利文预计，到 2030年，全球将有 4.9亿 NASH患者，全球 NASH药物市场将增长至 322亿美元。

FDA暂未批准任何 NASH新药，因此很多企业“摩拳擦掌”对百亿蓝海发起了出击。然而，由于  发病机理复杂（慢性、多因素叠加造成）、缺乏临床转化的动物肝脏纤维化模型、没有合适的生物标记物代替肝脏活检预测临床疗效、临床实验治疗时间长（一般1-1.5年） 、治疗效果评价门槛高（需活检对疗效做病理评价）等原因，NASH领域一度被制药界认为是研发“黑洞”。退出NASH研发军备赛的不止强生。在这项发病机制尚无定论的疾病上，第一波试水的公司屡屡碰壁，MNC也几度折戟。据统计，II期以上NASH新药管线中，有三分之一因无药效和副作用导致失败。

2020年7月，专注于代谢及肝病疗法研发的法国制药公司Genfit宣布终止elafibranor治疗非酒精性脂肪肝（NASH）与纤维化的RESOLVE-IT III期临床研究，并决定将工作重点转移到elafibranor治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的研发和NASH诊断NIS4TM的商业化上。这一战略决策出于“节约成本，将力量集中到未来的项目中”的考虑。这意味着Genfit最终还是决定退出NASH新药研发赛道。

2021年5月，美国生物医药公司NGM研发的NASH新药Aldafermin 的最新2b 期临床 ALPINE 2/3 研究未能达到其主要终点，随之该公司取消了该产品的 3 期临床推进计划。受此消息影响，当天 NGM 公司的股价几乎腰斩。

2021年11月，Bristol Myers Squibb报告了一项NASH资产的中期失败，目前该资产已被搁置。

2022年7月，辉瑞公司官网和第二季度财报显示，GLP1激动剂danuglipron将不再作为非酒精性脂肪性肝炎的潜在治疗手段。根据ClinicalTrials.gov网站报道，22人参与的一期试验已于1月结束，但辉瑞尚未公布结果。

2023年2月，礼来在开发用于糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的第二款酮基己酸酶（KHK）抑制剂项目尝试已经结束。

但折戟沙场的背后，由于参赛选手众多，NASH新药研发也正在迎来新的曙光。据不完全统计，全球有  超200个  NASH新药临床在研，其中有22个处于临床3期。2023年1月19日，Intercept Pharmaceuticals宣布FDA已接受  奥贝胆酸(Ocaliva，OCA)  治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的新药申请(NDA)。PDUFA日期为2023年6月22日。如若获批，奥贝胆酸有望成为  首个NASH治疗药物。 不过竞争对手也紧随其后，不久前，Madrigal Pharmaceuticals主要候选药物  resmetirom  治疗NASH的III期研究也达到肝脏组织学主要终点，有望尽快递交上市申请以寻求加速批准。值得一提的是，其临床疗效数据明确显著，两个主要临床终点：1）NAS评分下降超 2分：80mg组26%，100mg组 30%，安慰剂组 10%，P<0.0001；2）纤维化缓解：80mg组 24%，100mg组 26%，安慰剂组 14%，P<0.0001。

全球处于临床3期的NASH新药

参考资料

1、Arrowhead Pharmaceuticals获得NASH候选药物ARO-PNPLA3的全部权利，1期结果充满希望(businesswire.com)

3、公司官网

4、湘财证券、中信证券

5、科睿唯安