EHJ丨欧洲专家共识声明：RDN在高血压管理中的应用

2023年2月15日，ESC高血压委员会和欧洲经皮心血管介入学会（EAPCI）在EHJ杂志联合发布了经皮肾动脉去交感神经术（RDN）治疗高血压的共识文件。共识指出，尽管在生活方式和药物干预方面做出了最大努力，但RDN是顽固性高血压的辅助治疗选择。在高血压专家和介入医师组成的多学科高血压团队评估适应证后，由经过培训的经验丰富的介入医师进行手术操作。

现有临床证据  

最高质量的试验应是多中心、随机、假对照和盲法试验，并使用动态血压作为主要疗效结果。目前，RDN已有多项里程碑研究发布。

RDN里程碑研究

Symplicity HTN-3研究并未显示出RDN在6个月时与假手术相比的降压效果。但该研究的方法学存在较多局限性，包括频繁的药物变化、医生培训和经验有限、多数患者消融不完全等，为后续研究的设计提供了依据。

SPYRAL HTN-OFF MED、SPYRAL HTN-ON MED研究中，与降压药物相比，RDN降低了患者的动态血压和诊室血压。重要的是，降压效果在24小时昼夜周期内持续。

在日本和韩国进行的REQUIRE试验中，RDN组合假手术组的血压降低相似，动态收缩压并未达到主要疗效终点。

自《2018年ESC/ESH动脉高血压管理指南》发布以来，已经发表了几项高质量、随机、假对照试验，证明了在高血压范围从轻度到中度到重度和顽固性的广泛患者中，射频和超声RDN在24小时内均能降低血压。

安全性

除了随机对照试验外，注册研究也提供了RDN的短期和长期安全数据。

Symplicity HTN-3试验中，364例患者中有1例（0.3%）出现血管入路部位并发症。除了与股动脉入路相关的风险外，没有证据表明与手术相关的重大安全问题。

可能的长期问题是RDN引起的血管损伤导致的新发肾动脉狭窄和肾功能恶化。在一项纳入50项研究、5769例患者接受射频RDN治疗的荟萃分析中，肾动脉支架植入的年发生率为0.2%，与动脉高血压患者肾动脉狭窄的自然发病率类似。重要的是，79%的事件发生在术后1年内。此外，没有急性肾损伤或肾功能随时间降低的报道。

在SPYRAL HTN-ON MED试验的长期随访期间，RDN组和假手术组之间从基线到36个月的eGFR和血清肌酐变化没有差异；在Symplicity HTN-3试验的4年随访中，新发终末期肾病的发生率为5%。

疗效持久性

来自全球Symplicity注册研究、SPYRAL HTN-ON MED试验和RADIANCE-HTN SOLO试验的长期随访数据表明，RDN对高血压患者的降压效果至少持续三年，并有持续降压的趋势。

SPYRAL HTN-ON MED试验中24小时血压从基线到36个月的平均变化

患者选择  

根据现有证据，该专家组建议在未控制的高血压患者中考虑RDN，即接受≥3种抗高血压药物治疗且eGFR≥40 ml/（min•1.73 mm2）的未控制顽固性高血压（诊室血压≥140/90 mmHg，经24小时动态收缩压≥130 mmHg或日间收缩压≥135 mmHg证实）的成年患者，但应排除高血压的继发原因。

无法长期耐受抗高血压药物或依从性较差的患者，也可能是RDN的候选患者。在缺乏证据的情况下，不建议对肾移植或肾功能严重受损患者进行RDN治疗，包括患有纤维肌肉发育不良、未经治疗的继发性高血压、单功能肾或需要血液透析的患者。

此外，RDN可能对伴有交感神经系统激活增加的合并症患者具有除降压作用之外的有益作用。

术前成像

RDN术前应进行无创肾动脉成像，以掌握解剖结构并筛查不合格的解剖结构。 多普勒超声是首选成像方法，但高度依赖于操作者。 计算机断层扫描血管造影（CTA）或磁共振血管造影（MRA）是检测肾上腺和肾动脉异常的首选成像方法，尤其是在对顽固性高血压患者进行检查时。 然而，在RDN之前进行选择性肾血管造影仍是金标准，因为CTA或MRA可能会漏掉一些不适合进行RDN的肾动脉异常患者。

肾动脉及其周围神经示意图

手术的考虑因素

当前的RDN设备需要经股动脉入路，理想情况下使用超声引导。可以使用闭合装置止血以缩短住院时间，尤其对于超重或肥胖的高血压患者。

多数RDN手术可在单一的肾脏前后投影下进行。在迂回的解剖结构中，能量输送的理想位置可能会被重叠的血管分支所掩盖，难以识别。在这些情况下，同侧斜向的头部或尾部投影（cranial or caudal projections）是有帮助的。在RDN手术结束时，应进行肾动脉的血管造影，以评估潜在的肾实质或动脉损伤。

目前还没有有效的、简单实用的评估RDN是否成功的围术期临床指标。

临床研究设计需要考虑的因素  

1. 对照选择：假手术或无假手术？

FDA要求在可行和符合道德的情况下，进行假手术对照试验。但通过将患者转介至有创性假手术来暴露风险可能会引发伦理问题。

来自随机、假手术对照试验的对照患者的汇总标准化数据可用作历史对照组，以避免患者暴露于有创性安慰剂手术并降低成本。

预计未来对比两种器械治疗的试验可以设计为阳性对照、非劣效性试验，而不是假对照试验。但这往往需要更大的样本量，以确保安全性和疗效与临床相关。

2. 随访时间

8~12周的随访时间足以证明在没有降压药物的情况下RDN的降压效果。然而，在RDN术后长达36个月，患者仍然存在持续且有意义的血压下降，与伴随的降压药物负荷无关。

RDN长期疗效的随访有一定挑战性，应通过设计良好的注册研究，在相似的时间点和随访时间收集可比较的数据，并定期监测数据的准确性和完整性，以便在长达3年的时间内检测真实世界中的不良事件。

3. 荟萃分析

专家组建议，目前正在进行4项RDN相关的高质量研究，待其完成后可对所有第二代随机对照试验进行个体患者水平的荟萃分析。这种荟萃分析可以提供关于首选目标患者群体的额外信息，有助于进行稳健的成本效益分析。

4. 药物负担和依从性评估

在评估RDN后血压变化时，了解药物变化和药物依从性至关重要。虽然大多数调查降压治疗的研究使用简化的二分法测量来报告药物负担（例如，药丸数量、药物数量、每日剂量），但最近引入了几个更详细的指标来量化药物负担（下图）。所有这些指标都有局限性，没有一项指标能够完美地反映抗高血压药物之间相互作用的复杂药代动力学和动力学特征。

尿液和血浆是评估药物依从性最常用的基质。 尿液中的药物依从性监测受到几种抗高血压药物的长期洗脱期的影响，这些药物的洗脱期通常超过多个半衰期，往往超过24小时。

5. 心血管发病率和死亡率评估

指南推荐的一线药物已被证明可减少致命和非致命事件。血压降低是心血管发病率和死亡率降低的一个公认替代指标。无论是通过药物还是器械，亦或药物+器械的联合，通过降低血压所获得的临床获益是相同的。

6. 高血压介导的器官损害

应精心设计试验和注册研究，评估RDN对高血压介导的器官损害的影响作为中间终点，如左心室肥大或尿白蛋白排泄。

7. 患者相关的结果

专家组主张验证高血压患者相关的结局指标，并建议将健康相关的生活质量问卷和简化式健康调查纳入RDN试验。

8. 其他问题

尽管假手术对照试验证实了RDN在未服用和服用降压药的患者（包括顽固性高血压患者）中的降压效果和安全性，但仍有几个问题没有得到解答。首先，除了基线血压较高外，没有任何研究的患者特征、血流动力学参数或生物标志物被确定为治疗反应的一致预测因子。第二，没有一种简单可靠的方法可以在术中确认RDN是否成功。第三，再次RDN在持续性未控制高血压患者中的有用性尚未证实。第四，目前还没有可用于经桡动脉RDN的专用导管系统。第五，除肾脏外的器官交感神经去神经的价值尚不清楚，有待研究。第六，缺乏针对RDN的精心设计的成本效益研究。

总结  

自《2018年ESC/ESH动脉高血压管理指南》发布以来，已经发布了几项高质量的假手术对照试验，证明了射频和超声RDN的安全性和降压的有效性。因此，RDN代表了顽固性高血压成年患者的另一种治疗选择。

来源：

Emanuele Barbato, Michel Azizi, Roland E. Schmieder, et al. Renal denervation in the management of hypertension in adults. A clinical consensus statement of the ESC Council on Hypertension and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 15 February 2023.

编辑/排版：医心编辑部