疫苗前沿 | 关键三期临床试验证实：RZV带状疱疹疫苗具有独特长期有效性与安全性！

带状疱疹

带状疱疹（HZ）是由初次感染后终身潜伏在脊髓后根神经节或颅内 神经节内的水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活引起的感染性疾病，带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）则是HZ最严重的并发症。该病好发于50岁以后人群，随着年龄的增长与免疫系统弱化，发生HZ的风险随之增加。

HZ疾病负担重，对生活质量影响大。接种带状疱疹疫苗是预防带状疱疹及其 PHN 的重要措施，已成为部分西方发达国家成人疫苗接种及免疫规划的重要组成部分 。

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作为防治过程中最重要的组成部分，带状疱疹疫苗一直以来都是人们关注的焦点。由于一般疫苗诱导的免疫力会随着时间的推移而减弱，而带状疱疹疫苗的主要受众却是免疫力已经有所下降的中老年人群，因此疫苗诱导的保护性免疫力的有效性、持久性和安全性，逐渐成为最具争议性的热点话题。带状疱疹疫苗面对的是哪些人群？又能在我国的预防公卫系统中起到怎样的作用？

带状疱疹疫苗现状

带状疱疹疫苗研发涉及重组疫苗、减毒活疫苗和灭活疫苗 3 种技术路线，目前以佐剂重组带状疱疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV ）与带状疱疹减毒活疫苗（zoster vaccine live，ZVL）两种疫苗为主，带状疱疹灭活疫苗目前尚无获批。截止目前，已有诸多针对ZVL与RZV疫苗的研究发表。那么，RZV与ZVL这两种疫苗分别面临着怎样的临床应用现状？

佐剂重组带状疱疹疫苗（RZV）

RECOMBINANT ZOSTER VACCINE

佐剂重组带状疱疹疫苗（RZV，Shingrix，GSK）由重组水痘-带状疱疹糖蛋白E（gE）和AS01B佐剂系统组成。gE是 VZV 衣壳的主要成分，是激发 VZV 特异性抗体和 T 细胞应答的主要靶抗原。AS01B可短时快速激活注射部位肌肉和引流淋巴结中先天性免疫应答，进而使活化的抗原呈递细胞数量增加，促进产生高水平的gE特异性 CD4+ T 细胞和抗体。

两项分别进行的针对RZVZOE-50和ZOE-70关键三期试验显示，在两剂次给药后，所有年龄≥50岁研究组均显示其抗HZ疗效≥90%，并在3.2年和3.7年的随访期内得到维持。更多数据显示，从接种后的第四年开始，接种RZV后的免疫反应达到了远高于基线的水平，而且已有数学模型预测，接种RZV后的免疫反应将将至少持续20年。

带状减毒疱疹活疫苗（ZVL）

ZOSTER VACCINE LIVE

带状疱疹减毒活疫苗（ZVL，Zostavax，Merck Sharp & Dohme Corp）包含用于制备水痘疫苗的 VZV Oka 株。研究显示，年龄≥50岁的人群在单剂次接种ZVL后第一年，显示出68%的抗HZ疗效，在接种后的第8年将减弱到32%；年龄≥60岁的人群在单剂次接种ZVL后第一年，仅显示出62%的抗HZ疗效，到接种后第8年后，甚至将减弱到无统计学意义的水平。

带状疱疹免疫原性

早期研究发现，接种两剂次RZV可引发强烈的VZV‐CMI和gE抗体的免疫应答，显著高于接种一剂次ZVL，且接种后特异性 CD4+ T 细胞包括具有记忆表型的细胞水平显著升高，没有发现年龄对 RZV 接种后的免疫应答产生显著影响。并且，相比较安慰剂组，RZV对免疫缺陷人群（如HIV感染者、肿瘤患者以及移植受者）也具有免疫原性。

目前， RZV 于2017 年 10 月经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于预防≥50岁成人带状疱疹，并于 2020年 6月在中国正式上市；ZVL 并未在中国大陆获批，仅在中国香港、澳门和台湾地区使用；带状疱疹灭活疫苗的研发主要集中于免疫功能低下的人群，但国内外均无一款灭活疫苗获批。

有关不同类型带状疱疹疫苗的争论层出不穷，而近期发表在Clinical Infectious Diseases上，在18个国家、163个中心进行的ZOE-50和ZOE-70关键3期临床试验扩展研究，则用强有力的数据证实了佐剂重组带状疱疹疫苗（RZV）对带状疱疹的长期、有效、安全的保护作用。

本研究主要对RZV进行了两个方面的评估：

• LTFU研究期间预防HZ的有效性（图1），

• 接种RZV后数年间，受试者体内体液和细胞免疫(CMI)反应的持久性与安全性。

图1.关键性3期临床试验（ZOE-50和ZOE-70）的研究设计和目前的长期随访研究

#接种前的血样和间隔2个月的2个RZV剂量。

*从参与者的子集收集的体液和细胞介导的免疫力评估。

缩略语：RZV，佐剂重组带状疱疹疫苗；ZOE-50，RZV在年龄≥50岁成人中的关键性3期临床试验；ZOE-70，RZV在年龄≥70岁成人中的关键性3期临床试验。

在之前的ZOE-50/70研究中，受试者接种两剂疫苗疗程结束后大约5年即被纳入一项长期随访(LTFU)研究。基于该LTFU研究，这项正在进行的随访研究收集了额外随访6年中的≥2年后（接种后5.1-7.1年）的受试者数据，其中包括接种后8年（Y）的部分数据，并进行了中期分析。图2介绍了这些结果及其与潜在临床研究的相关性和影响。

图2.研究摘要

在登记参加长期疗效评估的7413名参与者中，7277名(接种时的平均年龄为67.2岁)、813名和108名分别被纳入评估疗效、体液免疫反应和细胞介导免疫反应的队列（图3）。

表1.参与者基线特征概要

N是参与者的总数；n（%）是某一类别参与者的数量（百分比）。

a.欧洲血统.高加索/欧洲血统或阿拉伯/北非血统；

亚洲血统.中亚/南亚遗产或东亚遗产或日本遗产或东南亚遗产；

非洲血统.非洲血统/非裔美国人；

其他血统.美国印第安人或阿拉斯加原住民，夏威夷原住民或其他太平洋岛民，或其他。

图3.研究队列

缩略语：ATP，根据协议；CMI，细胞介导的免疫；HZ，带状疱疹；mTVC，改良的总接种队列；RZV，佐剂重组带状疱疹疫苗；ZOE-50，RZV在年龄≥50岁成人中的关键性3期临床试验；ZOE-70，RZV在年龄≥70岁成人中的关键性3期临床试验。

这项中期分析发现：

• RZV对HZ的有效率为84.0%（95%置信区间[CI]，75.9-89.8），而在ZOE-50/70中，接种疫苗的有效率为90.9%(95%CI，88.2-93.2)。

• 在中期分析开展期间，接种疫苗人群每一年的疫苗效力均>84%，并保持稳定；

• 抗gE抗体的几何平均浓度和gE特异性CD4[2+]T细胞的中位频率，达到了高于接种前水平约6倍的平稳状态。

带状疱疹免疫原性持久性

这项研究还针对接种带状疱疹疫苗后产生的免疫原性进行了评估（图4）：

抗gE抗体

研究对纳入的受试者进行的研究发现：受试者体内抗gE抗体浓度在接种前为1,320.5mIU/mL;在接种后第一年为17,296.9mIU/mL;在接种后第五年8,053.5mIU/mL。此后稳定在接种前的6倍以上(图4A)。

CD4[2+]T细胞频率

接种RZV前，受试者CD4[2+]T细胞频率的中位数为89.8(四分位数范围，1.0-202.4)，接种后第一年为799.9(IQR，454.3-1277.3)，接种后第六年为652.4(IQR，314.3-1293.0)，此后稳定在接种前水平的6倍以上(图4B)。数学建模得到了类似的动力学结果(图4)。

图4.在ZOE-50和ZOE-70研究以及目前的后续研究中，对RZV的体液和细胞介导的免疫反应的持久性，直到中期分析的数据锁定点（根据协议队列的免疫原性持久性）

长期安全性

没有死亡或其他SAE被认为与疫苗接种有因果关系。两名确诊为HZ的参与者在LTFU研究期间报告了HZ相关的并发症。一名80岁的参与者接种疫苗后7年零3个，经历了中等强度的播散性HZ，在40天内消失。

长期疗效

在接种疫苗后平均约5.1年至约7.1年期间，RZV在预防HZ方面的有效率达到84.0%(95%CI，75.9-89.8)(表2)

在接种后1个月到接种后平均7.1年的随访期间，RZV对HZ的有效率可达90.9%(95%CI，88.2~93.2)；

在接种疫苗后的第4年和第6年之间的评估发现，疫苗效力持续稳定>84%(表2)。

表2.ZOE-50和ZOE-70研究以及目前的长期随访研究在至少额外两年的随访后的疫苗疗效

无第5年的数据，因为这段时间相当于ZOE-50和ZOE-70与目前的随访研究之间的间隔。随访在第一次发生确认的带状疱疹（HZ）发作时停止。

N是每组包括的人数；n是至少有1次确诊带状疱疹发作的人数。

a佐剂重组带状疱疹疫苗（RZV）与ZOE-50/70研究中安慰剂组的匹配历史对照组相比，根据ZOE-50/70研究期间随机化时的年龄和地区进行调整。历史对照组和疫苗接种组考虑了相同的N和随访期。历史对照组的n代表了根据估计的发病率，从ZOE-50/70中纳入的至少有1次确诊HZ发作的安慰剂组参与者的预计数量。

b来自ZOE-50/70试验的RZV与安慰剂接受者，根据地区进行调整。

c在本次随访研究的中期分析的数据锁定点，第8年的数据收集仍未完成。

所有疫苗疗效估计的P<0.0001。

这项对超过7000名曾参加过ZOE-50/70关键临床试验的RZV的LTFU研究显示，在≥50岁（平均67.2岁）的年龄段进行2剂次疫苗接种后约5至7年内，抗HZ水平仍然很高（84%）。

自接种以来，每一年的疫苗疗效均在84%以上，本次随访研究的中期分析也证明其效力十分稳定。

接种RZV后，体液和CMI反应在整个LTFU期间趋于平稳，比接种前水平高出6倍。这项研究结果表明，在接种RZV的≥50岁人群中，临床获益至少可维持7年。

共识建议

关键三期试验的数据已经充分证明了RZV疫苗在应对带状疱疹病毒感染方面的独特价值，那么国内对RZV疫苗又是什么态度呢？

我国庞大的老龄化和基础疾病的人群基数，对接种疫苗后的免疫效力和长期效益提出了挑战。2022 年3 月1 日发布的《带状疱疹疫苗预防接种专家共识》，根据我国带状疱疹疫苗的安全性、有效性、人群免疫策略等实际问题给出了指导建议。

共识推荐年龄≥50 岁及以上且免疫功能正常的人群（无论个体是否有水痘感染史或接种水痘疫苗）接种带状疱疹疫苗。由于带状疱疹存在复发的可能性，既往有带状疱疹及PHN病史的成人可接种两剂次RZV 。

既往接种过ZVL的成年人是否还需要接种RZV？

研究表明，已接种过ZVL的成年人群在接种RZV后，体内抗gE抗体滴度和gE特异性 CD4+ T细胞数均显著增高，考虑到ZVL保护效力每年都会有所下降，并且发生带状疱疹风险将会随着年龄的增长而增加，ZVL受种者可能会再次受益于RZV疫苗接种 。

RZV的特殊受众

对于免疫功能缺陷或免疫抑制疾病患者而言，作为减毒活疫苗的ZVL，无法为这一群体提供有效保护，而RZV疫苗者可以有效弥补这一空白。

此外，常见慢性基础疾病同样是带状疱疹发病的危险因素，接种两剂次RZV可显著降低带状疱疹的发病率。共识推荐≥18岁的慢性基础疾病患者科学接种RZV疫苗，以提高对带状疱疹的免疫能力。

由此可见，接种RZV疫苗仍然是当前应对HZ最有效的预防手段。

当下，我国已迈入老龄化进程，面对严峻的预防公卫形式，保护基础病人群、老年人群和免疫力低下人群免受多种感染性疾病的侵害，仍是一大长期目标，系统防治带状疱疹及其并发的PHN也已经成为长远的公共卫生课题。

RZV接种仍然是最具成本效益的策略。及时接种、科学预防，可预防大量带状疱疹/PHN 病例的发生， 大幅减轻带状疱疹疾病负担对医疗卫生体系的影响。