如采用 ICI 单药治疗,与 PD-1 抑制剂 或 PD-L1 抑制剂 相比, CTLA-4 抑制剂 发生 3-5 级心脏毒性风险 更高 。
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免疫检查点抑制剂(ICI)广泛应用于多种癌症治疗,接受不同ICI治疗的肿瘤患者心血管不良事件发生率的差异备受关注。第22期“爱”心评论特邀天津医科大学基础医学院余鹰教授、中国科学技术大学附属第一医院孙丽教授、河北医科大学第四医院王军教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘通教授等四位专家进行点评。
方法 检索 PubMed 、Embase 、Web of Science 、Cochrane Library 和 ClinicalTrials.gov 等网站上所有免疫检查点抑制剂(ICI)相关的随机对照试验( RCT),最终纳入91项研究( n=52247),涉及12个治疗组,对其中心脏毒性事件进行系统回顾和网状meta分析 ( 图 1 ) 。主要终点是任何级别心脏毒性和3-5级心脏毒性,次要终点是任何级别心肌炎和3-5级心肌炎,并根据恶性肿瘤类型和ICI剂量进行亚组分析。
图1. 网络证据图。圆面积表示研究样本量,线段连接两个研究对象,线段粗细表示研究数量 , TTD 表示 靶向治疗药物。
结果 优选概率排名曲线(SUCRA)显示,PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂发生1-5级心脏毒性风险最高,PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂发生1-5级心肌炎风险最高,PD-1抑制剂+TTD发生3-5级心肌炎及3-5级心脏毒性风险最高(图2)。
图2. SUCRA心脏毒性风险排名。(A) 1-5级心脏毒性,(B) 3-5级心脏毒性,(C) 1-5级心肌炎,(D) 3-5级心肌炎。
网状meta分析结果显示(表1):
1. ICI单药治疗:与PD-1抑制剂及PD-L1抑制剂相比,CTLA-4抑制剂发生3-5级心脏毒性风险更高;
2. ICI联合治疗与单一抗肿瘤治疗:与化疗、靶向治疗及ICI单药治疗相比,PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂及PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂发生1-5级心脏毒性风险显著升高;
3. 联合抗肿瘤治疗:与PD-L1抑制剂+化疗及PD-1抑制剂+化疗相比,PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂联合治疗发生1-5级心脏毒性风险显著升高;
4. 心肌炎发生风险:与靶向治疗相比,PD-1抑制剂+靶向治疗发生3-5级心肌炎风险显著升高;其他不同治疗组间心肌炎风险均无显著差异。
不同治疗组间心脏毒性风险的癌症类型和ICI剂量亚组分析无显著统计学差异。
表1. 不同治疗组间1-5级心脏毒性风险(左下三角区)及3-5级心脏毒性风险(右上三角区)网状meta分析
结论 如采用 ICI 单药治疗,与 PD-1 抑制剂 或 PD-L1 抑制剂 相比, CTLA-4 抑制剂 发生 3-5 级心脏毒性风险 更高 。 如采用 联合治疗 ,PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂发生心脏毒性风险最高,ICI联合治疗的心脏毒性高于单纯化疗或靶向治疗。
文献来源: Front Immunol.2022,13:1006860
文献翻译:哈尔滨医科大学附属第一医院 曹宇开 李俭强
心血管专家观点
ICI联合其他抗肿瘤治疗已广泛用于临床,但相关心脏毒性尚不明确,因发生率较低易被临床医生忽视。早期监测和识别心脏毒性、及时停用ICI及启动糖皮质激素治疗有助于改善患者预后。
1.该研究着重探讨在同一条件下涉及ICI的不同抗肿瘤方案的心血管毒性,提示临床医生应根据患者基线心血管风险不同,选择更加安全有效的免疫治疗方案。
2.尽管没有发现不同ICI与心肌炎的相关性,但一旦发生心肌炎,大部分可能进展为3~5级,其高致死率需引起高度重视。
3.该研究未纳入非随机对照研究和观察性研究,未分析出现心血管毒性的时机差异,这可能对研究结果产生影响。
肿瘤专家观点
ICI推动肿瘤治疗进入新时代,随之带来的免疫相关不良反应复杂多样,其中心脏相关不良事件发生率低,但致死率较高。
1.该研究聚焦ICI相关心脏毒性,利用网状meta分析,更具全局观,工作量较大。当纳入大量不同研究,人群异质性也会相应增加,解读数据时应予以注意。
2.不同ICI方案所致心脏毒性风险各异,心血管高危人群应用免疫单药治疗可选择PD-1单抗和PD-L1单抗,或有效范围内较低剂量的CTLA-4抑制剂。如需双药治疗,双免治疗较免疫联合化疗或靶向治疗心脏毒性风险更高,需谨慎选择。
3.该研究对比了ICI联合靶向治疗间的心脏毒性差异,但目前靶向治疗药物种类众多,作用机制差异较大,将其归为一类进行比较有失偏颇。
专家简介
「肿瘤心脏病学-“爱”心评论」是由中国抗癌协会(CACA)整合肿瘤心脏病学分会(SICO)与三度医学 | 中国肿瘤心脏病网携手开展的专栏。本专栏精选肿瘤心脏病领域国际顶级期刊的最新文献,解读肿瘤心脏病学国内外会议与论坛的最新研究成果。
内容整理:中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会
图文排版:三度医学 彼岸
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