爱心评论 | 免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的网状meta分析

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免疫检查点抑制剂（ICI）广泛应用于多种癌症治疗，接受不同ICI治疗的肿瘤患者心血管不良事件发生率的差异备受关注。第22期“爱”心评论特邀天津医科大学基础医学院余鹰教授、中国科学技术大学附属第一医院孙丽教授、河北医科大学第四医院王军教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘通教授等四位专家进行点评。

方法   检索   PubMed 、Embase 、Web of Science 、Cochrane Library 和 ClinicalTrials.gov   等网站上所有免疫检查点抑制剂（ICI）相关的随机对照试验（ RCT），最终纳入91项研究（ n=52247），涉及12个治疗组，对其中心脏毒性事件进行系统回顾和网状meta分析   （   图   1   ）   。主要终点是任何级别心脏毒性和3-5级心脏毒性，次要终点是任何级别心肌炎和3-5级心肌炎，并根据恶性肿瘤类型和ICI剂量进行亚组分析。  

图1.    网络证据图。圆面积表示研究样本量，线段连接两个研究对象，线段粗细表示研究数量   ，   TTD   表示   靶向治疗药物。  

结果 优选概率排名曲线（SUCRA）显示，PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂发生1-5级心脏毒性风险最高，PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂发生1-5级心肌炎风险最高，PD-1抑制剂+TTD发生3-5级心肌炎及3-5级心脏毒性风险最高（图2）。

图2. SUCRA心脏毒性风险排名。(A) 1-5级心脏毒性，(B) 3-5级心脏毒性，(C) 1-5级心肌炎，(D) 3-5级心肌炎。

网状meta分析结果显示（表1）：

1. ICI单药治疗：与PD-1抑制剂及PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂发生3-5级心脏毒性风险更高；

2. ICI联合治疗与单一抗肿瘤治疗：与化疗、靶向治疗及ICI单药治疗相比，PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂及PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂发生1-5级心脏毒性风险显著升高；

3. 联合抗肿瘤治疗：与PD-L1抑制剂+化疗及PD-1抑制剂+化疗相比，PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂联合治疗发生1-5级心脏毒性风险显著升高；

4. 心肌炎发生风险：与靶向治疗相比，PD-1抑制剂+靶向治疗发生3-5级心肌炎风险显著升高；其他不同治疗组间心肌炎风险均无显著差异。

不同治疗组间心脏毒性风险的癌症类型和ICI剂量亚组分析无显著统计学差异。

表1. 不同治疗组间1-5级心脏毒性风险（左下三角区）及3-5级心脏毒性风险（右上三角区）网状meta分析

结论  如采用  ICI  单药治疗，与  PD-1  抑制剂  或  PD-L1  抑制剂  相比，  CTLA-4  抑制剂  发生  3-5  级心脏毒性风险  更高  。  如采用  联合治疗  ，PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂发生心脏毒性风险最高，ICI联合治疗的心脏毒性高于单纯化疗或靶向治疗。    

文献来源: Front Immunol.2022,13:1006860

文献翻译：哈尔滨医科大学附属第一医院  曹宇开  李俭强

心血管专家观点

ICI联合其他抗肿瘤治疗已广泛用于临床，但相关心脏毒性尚不明确，因发生率较低易被临床医生忽视。早期监测和识别心脏毒性、及时停用ICI及启动糖皮质激素治疗有助于改善患者预后。

1.该研究着重探讨在同一条件下涉及ICI的不同抗肿瘤方案的心血管毒性，提示临床医生应根据患者基线心血管风险不同，选择更加安全有效的免疫治疗方案。

2.尽管没有发现不同ICI与心肌炎的相关性，但一旦发生心肌炎，大部分可能进展为3～5级，其高致死率需引起高度重视。

3.该研究未纳入非随机对照研究和观察性研究，未分析出现心血管毒性的时机差异，这可能对研究结果产生影响。

肿瘤专家观点

ICI推动肿瘤治疗进入新时代，随之带来的免疫相关不良反应复杂多样，其中心脏相关不良事件发生率低，但致死率较高。

1.该研究聚焦ICI相关心脏毒性，利用网状meta分析，更具全局观，工作量较大。当纳入大量不同研究，人群异质性也会相应增加，解读数据时应予以注意。

2.不同ICI方案所致心脏毒性风险各异，心血管高危人群应用免疫单药治疗可选择PD-1单抗和PD-L1单抗，或有效范围内较低剂量的CTLA-4抑制剂。如需双药治疗，双免治疗较免疫联合化疗或靶向治疗心脏毒性风险更高，需谨慎选择。

3.该研究对比了ICI联合靶向治疗间的心脏毒性差异，但目前靶向治疗药物种类众多，作用机制差异较大，将其归为一类进行比较有失偏颇。

专家简介

「肿瘤心脏病学-“爱”心评论」是由中国抗癌协会（CACA）整合肿瘤心脏病学分会（SICO）与三度医学 | 中国肿瘤心脏病网携手开展的专栏。本专栏精选肿瘤心脏病领域国际顶级期刊的最新文献，解读肿瘤心脏病学国内外会议与论坛的最新研究成果。

内容整理：中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会

图文排版：三度医学 彼岸