基因解“遗” || 神经纤维瘤病概述（上）

神经纤维瘤病（ neurofibromatosis, NF）是一类常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，以中枢或周围神经系统(包括大脑、脊髓、器官、皮肤和骨骼)肿瘤的发展为特征。根据临床和遗传学不同分为3种主要不同类型，分别是神经纤维瘤病1型（NF1）、神经纤维瘤病2型（NF2）以及神经鞘膜瘤病（SWN）：

表1：神经纤维瘤病三种类型

接下来我们先来了解最常见的神经纤维瘤病NF1。

1. NF1的临床表型

NF1典型的临床症状包括咖啡牛奶斑（cafe-au-lait macules，CALMs）、多发性神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑等，其中神经纤维瘤是最为常见和具有特征性的症状之一（图1）[1]。

图1：NF1典型的临床症状

NF1临床特征的出现时间与严重程度因人而异，中国NF1患者的不同临床表型自然史总结如下[2]（图2）：

图2：NF1自然史流程图

2. NF1的致病机制

NF1是由NF1基因突变导致神经纤维蛋白失活或表达下调，从而产生以神经纤维瘤为主要特征的一系列神经皮肤损害，可合并各种良性和恶性肿瘤。

NF1基因位于染色体17q11.2，全长370Kb，cDNA长12.4Kb。NF1基因编码分子量为220kDa的胞浆蛋白—神经纤维蛋白，广泛分布于神经元、星型胶质细胞、少突胶质细胞及施万细胞的细胞质中。其通过加速活性GTP结合型RAS向非活性GDP结合型的转化，通过几种下游信号效应子调节细胞生长和存活。在与生长因子(如肝细胞生长因子和KIT配体)结合后，RAS信号可被受体酪氨酸激酶(RTKs)激活，从而导致AKT和/或MEK活性增加，随后导致细胞增殖和/或存活[3]。

图3：NF1的分子致病机制

3. NF1的突变特征

NF1基因是已知人类基因中突变率最高的（基因大容易累积突变），已有超过1000种NF1基因致病突变被证实，突变类型包括无义突变、氨基酸替换、缺失 、插入、剪切突变、3'非翻译区改变、及大范围的染色体重排。大多数报道的NF1患者的胚系致病突变常常改变mRNA剪接进而导致基因产物的严重截短。

90%的NF1患者NF1基因存在点突变，5%-7%与单个外显子或整个NF1基因缺失相关。外显子10a-10c和37也被认为是基因突变的富集区，约占典型NF1患者基因突变的30%。

表2：NF1分子检测

图4：NF1的外显子结构

图注：5’端的三分位跨度：外显子1~21号；中间的三分位跨度：22-38号；3’端的三分位跨度：39-57号。CSRD：半胱氨酸/丝氨酸富集域；TBD：微管蛋白结合域；GRD：GTPase酶激活蛋白相关域；PH：普列可蛋白类同源域；Sec-14：类Sec14域；HLR：类HEAT重复区域；NLS：核定位信号区；CTD：C-羟基域；SBR：多配体蛋白结合域。

4. NF1基因型-表型相关性

NF1不同突变类型、不同突变位点与NF1患者临床表型之间的相关性，一直是医学界研究热点。目前得到公认的NF1患者基因型-表型相关性（见表3）。

表3：NF1患者基因型-表型相关性

5. NF1的修饰基因

即使是在同一家庭中的患者疾病表型差别也很大，可能是修饰基因起作用。修饰基因编码的蛋白可能与神经纤维蛋白具有相同的生物学途径，修饰基因DNA序列的变化可能会改变其蛋白质的功能，足以影响神经纤维瘤病1型（NF1）的严重程度。

图5：不同NF1表型相关的NF1基因或修饰基因汇总[1]

6. 特殊类型:镶嵌型或节段型NF1

除了常见的典型NF1外，若患者NF1相关临床特征局限于身体某一区域，则称为镶嵌型或节段型NF1。其病理基础是由NF1基因致病变异的体细胞与正常体细胞镶嵌所致，患病率估计为1/40 000～1/36 000。即使表现为泛发性NF1，涉及相同致病变种镶嵌型NF1的病程通常较非镶嵌型NF1温和。

多项研究发现NF1基因微缺失患者的镶嵌体发生率较高，显示NF1基因的高突变率与镶嵌体发生频率之间存在直接联系。

7. NF1的临床、基因和鉴别诊断

一般情况下，NF1可以通过体检和评估患者家族史来诊断（表4）。

表4：NF1的临床诊断标准

NIH的共识标准对成人 NF1 有高度的特异性和敏感性，而只有约一半1岁前发病且无家族史的儿童患者符合标准。因此，美国儿科学会（AAP）总结了关于 NF1 儿童患者基因检测的几项建议（表5）。

表5：NF1的基因诊断标准

另外，对于特殊类型的镶嵌型NF1也提出了独立的诊断标准。

表6：镶嵌型NF1诊断标准

评估患者情况时，需鉴别NF1与其他相似疾病，在众多鉴别诊断疾病中，尤以Legius综合征的临床表现最为接近。

表7：NF1的鉴别诊断

8. NF1突变人群筛查

NF1患者的分子遗传学检测建议采用包括分析基因组DNA和RNA以及检测全基因或外显子拷贝数变化的方案。一项队列研究通过全面的NF1突变筛查流程图，成功在97%NF1患者中筛查出NF1突变。

图6：NF1突变筛查流程

9. NF1的治疗

目前NF1主要以手术对症治疗为主， NF1患者的临床表现及其治疗原则如下表8所示。但术后约50%以上的患者会复发，有些部位的特殊性（如头颈部）常常导致病变难以完全切除，所以目前药物治疗的需求较为迫切，表9汇总了NF1相关的临床研究[5]。

表8：NF1患者的临床表现及其治疗原则

表9：NF1的临床研究

10. 遗传咨询

NF1是一种儿童期后，呈完全显性的常染色体显性遗传病，无隔代遗传或无症状携带者。约50%NF1患者遗传自父亲或母亲，约50%NF1患者是由于新发变异所致。而先证者同胞的患病风险取决于先证者父母的临床状况。NF1患者的每个子代都有50%机会遗传NF1致病性变异，外显率为100%。

因此，继承了NF1致病性变异的子代都会发展出NF1的临床特征，但患病儿童的病况可能比其患病的父母更严重（或更轻）。携带NF1致病性变异嵌合体的父母将疾病传递给子代的风险可能性低于50%，但如果致病性变异被传递，它将存在于子代身体的每个细胞中，他/她可能会受到更严重的影响。

以讨论NF1的相关遗传风险、疾病的临床表现差异性以及生育方式的选择，如胚胎植入前遗传检测。患者开始怀孕后必须密切跟进及仔细评估其怀孕情况。

参考文献

1）Wang W, Wei CJ, Cui XW, Li YH, Gu YH, Gu B, Li QF, Wang ZC. Impacts of NF1 Gene Mutations and Genetic Modifiers in Neurofibromatosis Type 1. Front Neurol. 2021 Sep 8;12:704639

2）[1]王智超, 李青峰. Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识(2021版)[J]. 中国修复重建外科杂志.

3）Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021 May 29;22(11):5850

4）Wang W, Wei CJ, Cui XW, Li YH, Gu YH, Gu B, Li QF, Wang ZC. Impacts of NF1 Gene Mutations and Genetic Modifiers in Neurofibromatosis Type 1. Front Neurol. 2021 Sep 8;12:704639.

5）Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021 May 29;22(11):5850.

打赏