腾盛博药慢性乙型肝炎功能性治愈研发之路

慢乙肝功能性治愈的方向

慢性乙型肝炎(CHB)是我国最严重的公共健康性疾病之一。据估计，目前我国一般人群的乙肝表面抗原(HBsAg)流行率为6.1%，约有8600万HBsAg阳性感染者，我国每年约40万人死于肝癌，其中大约86%与HBV感染相关1,2,3。现有乙肝治疗方案主要为核苷(酸)类似物和干扰素，可有效长期抑制病毒复制，但很难达到HBsAg血清学清除(清除率<10%)4,5,6。研究表明，与完全病毒学抑制相比(肝癌发生率为5.6%)，达到HBsAg血清学清除能进一步降低肝癌发生率至仅0.6%7。功能性治愈是目前CHB治疗的理想目标。

达到功能性治愈的主要障碍为病毒负担(HBV DNA和HBsAg高水平表达)以及受损的机体免疫8。目前有很多以功能性治愈为目标的新药正在研发中，根据不同的作用靶点分类，如降低病毒负担的RNA干扰药物、核衣壳抑制剂，调节免疫的治疗性疫苗、Fc端修饰的单克隆抗体等6。研究表明降低病毒抗原水平有助于恢复宿主免疫细胞状态9，但单用直接抗病毒药物虽然可以有效降低HBsAg水平，仍难以诱导病毒特异性免疫调控，从而达到HBsAg清除10。因此，还需在降低HBsAg基础上加用合适的免疫调节药物以进一步激发机体免疫清除病毒。

腾盛博药慢乙肝功能性治愈研发管线策略

腾盛博药(Brii)是一家致力于寻求针对乙肝功能性治愈有效解决方案的创新型公司，乙肝管线共有三个有潜力的候选物：BRII-835，BRII-179和BRII-877。现有的一些研究数据已使其最佳组合方案初见端倪。

BRII-835(VIR-2218)是一种在研的皮下注射HBV靶向小干扰RNA(siRNA)，是临床上第一种包含增强稳定化学加技术的siRNA，其稳定性显著增强，脱靶可能性显著降低。BRII-835对HBV显示出直接的抗病毒活性，可以降低包括表面抗原在内的所有HBV抗原蛋白。BRII-835中国II期研究显示，在中国CHB患者中，100mg BRII-835两次间隔4周给药后随访12周，受试者平均HBsAg降幅超过1log10 IU/mL11。另一项200mg BRII-835六次给药的研究显示延长BRII-835治疗时间可使CHB受试者HBsAg水平呈更显著、更持久的降低，平均最大HBsAg降幅为1.96 log10 IU/mL，最后一剂给药40周后平均HBsAg降幅维持在1.61 log10 IU/mL12。

BRII-179(VBI-2601)是一种基于重组蛋白质的新型HBV免疫治疗候选药物，包含3个抗原成分(Pre-S1、Pre-S2、S)的病毒样颗粒。作用机制为靶向增强B细胞和T细胞特异性免疫，从而实现CHB功能性治愈的目标。BRII-179已在Ib/IIa期研究中显示出良好的安全耐受性，在受试的CHB患者中可诱导表面抗原特异性T细胞以及抗体免疫应答，支持BRII-179作为一种免疫调剂药物，与其它治疗手段联合用于乙肝功能性治愈的后续探索13。此外，BRII-179联合Peg-IFNα的IIa/IIb期研究正在中国开展。

BRII-877(VIR-3434)是一种在研的皮下注射HBV单克隆中和抗体，可阻断所有10种基因型的HBV进入肝细胞并降低循环中病毒颗粒和亚病毒颗粒水平。BRII-877结合了Xencor的XtendTM和其他Fc改造技术，通过这些改造延长了半衰期，并有希望在乙肝患者中起到针对HBV的T细胞疫苗作用。I期研究显示，在乙肝患者中单剂给药后，HBsAg水平呈剂量依赖性降低。在HBsAg低于3000 IU/mL、HBV DNA抑制的慢性乙型肝炎受试者中，接收单剂6mg至300mg的BRII-877给药可使多数受试者在给药的1-3天内达到HBsAg较基线水平快速下降，幅度超过1 log10 IU/mL并具有良好的安全性和耐受性14。在HBsAg≥3000 IU/mL、HBV DNA抑制的慢性乙型肝炎受试者中，75mg或300mg BRII-877均可使多数受试者在给药的1-3天内达到HBsAg较基线水平下降幅度超过1 log10 IU/mL并具有良好的安全性和耐受性15。

目前多个以BRII-835联合不同免疫调节药物的疗法正处在II期临床试验中，目的是探索以BRII-835为基础的最佳联合方案。

01 BRII-835与Peg-IFNα联合方案

一项全球多中心II期研究初期结果已在2022年美国肝病年会(AASLD)公布。该研究在病毒学抑制的非肝硬化慢性乙型肝炎受试者中探索每4周一次BRII-835 200mg单独给药或与每周一次Peg-IFNα联合给药的疗效与安全性。

此次汇报公布了队列1-3 治疗结束后24周以及队列4&5 48周治疗结束时的结果。数据显示：与仅使用BRII-835队列(队列1)相比，同时联用BRII-835与Peg-IFNα治疗的队列(队列3，4，5)在24周时相较基线平均HBsAg降幅更大，达到2 log10 IU/mL以上。队列5中，治疗结束后30.8%(4/13例)受试者实现伴抗HBs血清学转换(anti-HBs>10mIU/mL)的HBsAg清除。其中，40%(2/5例)基线HBsAg<1500 IU/ml受试者达到HBsAg清除，更令人鼓舞的是25%(2/8例)基线HBsAg>1500 IU/ml受试者也达到HBsAg 清除。安全性方面，BRII-835单独或者与Peg-IFNα联合使用耐受良好。大多数不良反应均与已知的Peg-IFNα不良反应一致。

该数据显示出BRII-835与Peg-IFNα联合在慢乙肝功能性治愈的很好的应用前景，是迄今为止已公布的RNA干扰方案中，治疗结束时HBsAg清除率最高的研究。该研究治疗结束后6个月随访数据也将于今年公布。

02 BRII-835与BRII-179联合方案

一项全球多中心II期研究在2023亚洲肝病年会(APASL)公布了治疗结束(40周)的初步结果。该研究在病毒学抑制的非肝硬化慢性乙型肝炎受试者中进行，旨在探索BRII-835联合BRII-179加或不加普通干扰素α(IFNα)作为佐剂的疗效与安全性。研究设计中前8周为BRII-835导入期，BRII-179从第8周开始给药。

公布的结果显示，BRII-835联合BRII-179加或不加IFNα安全耐受性良好。大多数不良事件为1-2级，没有与治疗相关的≥3级或严重不良事件。疗效方面，单用BRII-835组以及BRII-835与BRII-179联用组均观察到显著的HBsAg降低，平均降幅达1.7log10 IU/mL以上。研究还观察到BRII-835联用BRII-179加或不加IFNα联合佐剂可诱导强效的anti-HBs应答。两个联用组(队列B和C)均有≥40%受试者在40周时出现高anti-HBs滴度(>100 IU/L)。在可评估的受试者中，两个BRII-179与BRII-835联合使用组(队列B和C)中均有70%的受试者产生HBV表面抗原特异性T细胞应答。截至数据分析时(第40周)，在可评估受试者中观察到两名受试者达到HBsAg血清学转换。两名受试者HBsAg平均降幅达到4 log10 IU/mL以上，并伴随强效的anti-HBs和T细胞应答。

以上研究结果提示了BRII-835+BRII-179联合方案具有较强的降HBsAg水平及免疫调节作用，有助于受试者打破HBsAg抗原耐受，恢复免疫。研究也提示此联合治疗可能还需要进一步完善以提高其它类有效免疫反应，增加功能性治愈疗效。

03 BRII-835与BRII-877联合方案

MARCH是一项正在进行的全球多中心II期开放标签研究，分为A和B两个部分。研究计划评估包含VIR-2218、VIR-3434和Peg-IFNα的单一和多种方案在非肝硬化的慢性乙型肝炎受试者中的疗效与安全性。A部分初步结果已于2022年AASLD公布。A部分主要评估了短疗程BRII-835每四周给药一次联合BRII-877每周注射一次的疗效与安全性。受试者为病毒学抑制的非肝硬化慢性乙型肝炎患者。

公布数据显示：6剂200mg BRII-835加5剂75mg BRII-877(每周一次)可有效降低慢性HBV患者的HBsAg水平，所有队列平均HBsAg较基线降幅超过2.5 log10 IU/mL，治疗结束时，64.7%队列1、100%队列2以及84.2%队列3的受试者达到<10 IU/mL。BRII-835联合BRII-877优越的降HBsAg能力，为HBsAg较高(>3000 IU/mL) 的患者带来希望，有望成为所有患者获得功能性治愈的潜在治疗方案的基石。安全性方面，联合疗法耐受性良好，所有出现的不良事件均为轻度。

以上研究的疗效以及安全性数据很好的支持了以BRII-835作为核心降低HBsAg药物，联用其他免疫调节药物用于乙肝功能性治愈的后续探索。同时我们也期待看到以上研究的进一步结果。

据了解，MARCH 研究的B部分包含BRII-835+BRII-877+Peg-IFNα的评估正在进行中，其目的是探索在BRII-835+BRII-877强力降低HBsAg的基础上联合免疫调节药物(Peg-IFNα)可否使更多的慢乙肝患者获得更高的功能性治愈。

慢乙肝患者的希望

以上的研究数据已充分表明腾盛博药选择了一条明智的慢乙肝功能性治愈研发之路：直接抗病毒药物(降低病毒负担)联合不同的免疫调节药物(调节机体免疫)。通过和战略伙伴的合作引进了BRII-835，BRII-179和BRII-877一系列非常具有潜力的慢乙肝功能性治愈候选药物，腾盛博药已在中国建立了强大的产品研发管线。已发表的充满希望的以BRII-835为基石的研究数据和更多研究结果的出现将会加速腾盛博药最终找到最佳的适合中国患者的慢乙肝治愈方案，让患者摆脱长期服药的困扰，进一步降低肝癌发生的风险，提高生活质量。

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15. Yuen MF, et al. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) reductions following administration of a single dose of VIR-3434, an investigational, neutralizing, vaccinal monoclonal antibody: first experience in participants with high HBsAg burden. PPB-034, APASL 2023

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