癌症免疫疗法:PD-1与IL-2“组CP”,打破肿瘤免疫抵抗

2023
02/16

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药融云
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IL-2是最早靶向的癌症免疫疗法之一,它能够促进活化的免疫细胞、免疫记忆细胞和免疫耐受的产生。

癌症免疫疗法给癌症治疗带来了新的变革,目前,处于免疫疗法发展前沿的是免疫检查点抑制剂,已获得临床批准。尽管有缓解异常现象,但大多数癌症患者要么对免疫检查点封锁(ICB)没有反应,要么会对这种治疗方式产生耐药性。因此,需要免疫调节策略来破坏这种无反应性的运作机制。

近期Immunity杂志发表文章显示,PD1-IL2v联合抗PD-L1疗法可打破肿瘤免疫抵抗。据药融云数据库,目前已有罗氏、信达生物等药企布局多款PD1-IL2v药物。

尽管早前BMS和Nektar偏向性IL-2药物NKTR-214的临床接连失败为IL2药物的开发蒙上了一次阴影,但IL-2靶点依然再度引起大家关注,相关开发如火如荼。作为第一个有效的人类癌症免疫疗法,IL-2类药物重返热门赛道,乘风破浪中。

一、1+1>2,“组CP”成癌症免疫疗法常态

PD-1(programmed cell death protein 1)是程序性死亡受体1,是活化的T细胞表达的免疫检查点受体,是一种重要的免疫抑制分子。PD-L1则是PD-1的配体,PD-L1与免疫系统的抑制有关,可以传导抑制性的信号。肿瘤细胞也可以表达PD-L1,PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递负向调控信号,导致T细胞无法识别癌细胞,肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。

目前,国内共有4款PD-L1抑制剂获批上市。分别为阿斯利康度伐利尤单抗罗氏阿替利珠单抗康宁杰瑞恩沃利单抗辉瑞舒格利单抗。其中,2022年度伐利尤单抗全球销售额近13亿美元,阿替利珠单抗全球销售额为38.96亿美元。

据药融云数据库统计,自第一款PD-L1靶向的癌症免疫疗法获批上市以来,国内市场便快速扩容,2021年院内销售额便已突破3亿元,2022年前三季度销售近4亿元,同比增长80%。

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截图来源:药融云中国药品批文数据库

尽管癌症免疫疗法是目前重要治疗手段,但耐药后的患者依然面临「无药可用」的绝境,无法挣脱化疗成了最大的弊端。为此,临床上常会进行药物联用来减少耐药性。如免疫治疗双子星O+Y(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏,增强了免疫治疗的杀伤力,从2015年起至今,O+Y的双免疫组合已经拿下了多个适应症。

此外还有可乐CP(PD-1单抗帕博利珠单抗+仑伐替尼)、T+A组合(阿替利珠单抗泰圣奇+贝伐珠单抗安维汀)、双艾组合(卡瑞利珠单抗艾瑞卡+阿帕替尼艾坦)、双达组合(信迪利单抗注射液+贝伐珠单抗)等抗癌CP,通过药物联用,发挥了更强的抗癌作用。

二、“初代疗法”重返战场,携手PD-1,帮助PD-L1药物攻克耐药性

针对PD-L1药物的联用也是业内研究的方向之一。今年1月,来自瑞士ISREC的Douglas Hanahan研究团队在Immunity杂志上发表了最新研究,文章名称为《双特异性PD1-IL2v和抗PD-L1通过增强干细胞样肿瘤反应性CD8+Tcells和重编程巨噬细胞来打破肿瘤免疫抵抗》。

文章指出,PD1-IL2v和anti-PD-L1联合治疗具有互补协同作用,PD1-IL2v负责促进预存的stem-like 肿瘤反应性的CD8T细胞扩增,促进肿瘤消退,而anti-PD-L1则负责重编程那些在癌症免疫疗法过程中表现为抗炎表型的TAMs和肿瘤血管上皮细胞,使它们转变为促炎表型,为CD8T细胞的激活提供促炎的免疫环境,二者协同作用能够产生更持久的治疗效果。

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这项工作表明PD1-IL2v与抗PD-L1能够在抗肿瘤免疫中发挥协同作用,增强肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的浸润程度。RT5胰岛细胞瘤和神经胶质瘤移植肿瘤模型中获得的数据支持将PD1-IL2v联合抗PD-L1用于临床试验。

类似的研究并非首次开展。

2021年,罗氏汇报了PD-1抗体/IL-2突变体融合蛋白与PD-L1的协同作用,并可以克服免疫检验点耐受。

2022年9月28日,罗氏在Nature上发表了题为“PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells”的研究。该研究在多种肿瘤体内药效模型中,均证实了与PD-1抗体和非PD-1靶向IL2v单独治疗以及联合治疗相比,PD1-IL2v抑制肿瘤生长的能力更强,具有更好的生存益处,并显著扩大了抗原特异性PD-1+TCF-1+干细胞样T细胞的数量。

三、PD1与IL2v“新CP”:罗氏$2.5亿收购,信达生物携2品种入场

IL-2是最早靶向的癌症免疫疗法之一,它能够促进活化的免疫细胞、免疫记忆细胞和免疫耐受的产生。但是如果IL-2过度刺激免疫细胞,可能会导致效应T细胞与调节性T细胞(Treg,免疫抑制性)的比例发生失衡。

而随着新的研究发现,有更多药企加码这一靶点,尽管BMSNektar偏向性IL-2药物NKTR-214的临床接连失败为该类药物的开发蒙上了一次阴影,但IL-2靶点依然再度引起大家关注。

2022年6月,CDE官网显示,信达生物的PD-1/IL-2抗体融合蛋白获得临床试验默示许可,拟开发适应症为晚期肿瘤。根据信达生物公开资料,IBI363是将突变IL-2细胞因子与抗PD-1抗体融合,它的作用机制为将IL-2通路刺激与PD-1免疫检查点阻断相结合,从而治疗恶性肿瘤。

次月,信达生物便启动IBI363的Ia/Ib期研究(登记号:CTR20221683),以评估IBI363治疗晚期实体瘤或淋巴瘤受试者安全性、耐受性和初步有效性,拟纳入260例患者。此外,信达生物还有一款PD-1/IL2v/IL21v细胞因子融合蛋白癌症免疫疗法——IBI-395,还在临床前研究中,预计在2023年度启动海外临床试验。

IBI363临床时间轴

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截图来源:药融云中国临床试验数据库

2022年9月初,罗氏以2.5亿收购Good Therapeutics公司,并获得该公司的条件性活化、由PD-1调节的IL-2项目,以及通过公司平台技术开发PD-1调节的IL-2受体激动剂疗法的专属权利。

与罗氏的PD-IL2v不同,信达生物IBI363的 IL-2经过改造后保留了CD25活性,以最大化疗效和高选择性,同时减少对βγ结合以降低系统毒性。两款药物各有特色,期待后续临床研究顺利进行,早日为更多患者带来创新的癌症免疫疗法方案。

参考来源:

[1] 药融云数据库vip.pharnexcloud.com/?zmt-jkj

[2] Nature子刊

[3] Immunity杂志

[4] 相关公司公开披露

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