BMS终止TIGIT药物II期研发，TIGIT靶点会被放弃吗

近日，BMS在公布2022财年业绩时宣布，决定终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验。BMS的首席医学官Samit Hirawat博士表示，在免疫肿瘤学联合用药时观察到了BMS-986207的毒性，出于安全考虑，公司决定终止这项试验。

这是继罗氏之后，TIGIT研发领域的又一盆冷水。那么TIGIT研发难在哪？其未来还有翻盘希望吗？

作用机制复杂的靶点——TIGIT

TIGIT是一种主要在T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的免疫检查点分子。2002年，基因泰克的研究者们第一次发现了这种在T细胞和NK细胞中特异性表达的基因；2009年，TIGIT第一次出现在Nature Immunology上，文章证实TIGIT具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序(ITIM)，因此，科学家们将这个蛋白命名为TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），其在抑制T细胞和NK细胞方面发挥着重要作用。

后来的研究发现，TIGIT属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员，是一种在淋巴细胞中表达的共抑制受体，特别是在效应和调节性CD4+T细胞，滤泡辅助CD4+T细胞和NK细胞等表面高表达，其能够抑制这些免疫细胞发挥作用。

另外，研究还发现大多数肿瘤的NK细胞上都有表达TIGIT，TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/PD-L1类似，TIGIT抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂可发挥协同抗肿瘤作用。 

值得一提的是，与大多数已知的免疫检查点和其配体之间一般是一对一或一对多的关系不同，TIGIT与配体CD226、CD96、CD112、CD155之间保持着一种“多对多”的关系。这导致医学界对于TIGIT的机制目前仍未完全清楚，这也是TIGIT研发难度大的一个主要原因。

从被寄予厚望到临床失败频发，TIGIT会被放弃吗？

PD-(L)1之后，TIGIT曾被认为是最有前景和潜力的靶点之一，但是其研发进程并不顺利。以TIGIT领域的研发领头羊罗氏为例，2020年，罗氏公布了其TIGIT单抗Tiragolumab单药治疗非小细胞肺癌的Ia期临床试验，结果显示，Tiragolumab单药治疗的24例患者总响应率为0。但是罗氏并没有放弃，为此，罗氏布局了Tiragolumab联合PD-L1的治疗方法。

2021年，罗氏公布了Tiragolumab联合其PD-L1 Tecentriq

（阿替利珠单抗）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验结果。数据显示，与Tecentriq单药治疗相比，Tiragolumab+Tecentriq能显著改善PD-L1高表达非小细胞肺癌患者的客观应答率（ORR：66% vs 24%），Tiragolumab+Tecentriq将疾病恶化或死亡风险显著降低70%，中位无进展生存期（PFS）也显著提升（未达到 vs 4.11个月；HR=0.30，95%CI:0.15-0.61）。

但是好景不长，2022年3月，罗氏宣布Tiragolumab的III期临床SKYSCRAPER-02 研究结果，这是一项评估Tiragolumab+ Tecentriq和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）疗效和安全性的研究。结果显示，在490例入组患者中，Tiragolumab+Tecentriq+化疗与对照组化疗相比，未能达到PFS的共同主要终点，且在后续的中期分析中也没有达到总生存期（OS）的共同主要终点。这一结果表明，Tiragolumab+Tecentriq既不能提高患者的总生存期，也无法控制肿瘤的进展。

2022年5月，SKYSCRAPER-01研究再次给TIGIT领域的研发热情泼了一盆冷水。SKYSCRAPER-01研究是一项随机、双盲、全球多中心III期临床，共招募534例PD-L1高表达的局部晚期、不可切除或转移性NSCLS患者，按照1:1的比例随机接受Tiragolumab+Tecentriq或安慰剂+Tecentriq治疗。结果显示，SKYSCRAPER-01研究未达到PFS的共同主要终点，OS数据尚未成熟。不过在两个共同主要终点中，可观察到数值改善。

对于这一结果，罗氏表示，在OS结果分析出来之前，将持续推进该研究。

至此，SKYSCRAPER-02和SKYSCRAPER-01两项研究的相继失败，宣告了罗氏在NSCLC与SCLC两大重磅领域均遭遇滑铁卢。如今BMS宣布终止其TIGIT药物BMS-986207的临床研究，无疑给TIGIT领域蒙上了一层阴影。那么TIGIT靶点会被放弃吗？

不惧失败风险，TIGIT研发依然白热化

罗氏和BMS的失败并未打消其他药企的积极性，目前，布局TIGIT研发的企业不在少数，其中不乏巨头身影，如GSK、诺华、吉利德等，这其中有的是进行内部研发，有的则是通过管线引入TIGIT产品，从高额的交易费用上，可见大家对TIGIT靶点的信心。

部分TIGIT产品交易情况（整理自：Fierce）

2021年6月，GSK与iTeos达成合作，根据协议，iTeos收到了6.25亿美元的预付款，以及14.5亿美元的潜在开发里程碑和商业里程碑款项。作为回报，GSK获得了iTeos研发的TIGIT产品EOS-448在美国的联合使用权和在其他地方的市场独占权。

EOS-448是一种抗TIGIT IgG1单克隆抗体。EOS-448能与TIGIT结合并阻止其与某些配体（如CD155和CD112）的相互作用。此外，它还可以与配体CD226结合并激活T细胞和自然杀伤细胞（NK）的免疫反应。

公开信息显示，iTeos为EOS-448设计了一系列联用研究，包括一项正在进行的与GSK的PD-1抑制剂Jemperli（dostarlimab）联用治疗NSCLC的Ib期临床试验，以及两项计划开展的针对EOS-448、Jemperli和iTeos腺苷A2A受体inupadenant联用或与GSK抗CD96抗体联用的Ib期临床试验。

在罗氏的SKYSCRAPER-01临床试验失败后，iTeos公司表示，正与合作伙伴GSK评估，是否对EOS-448进行额外的临床试验。可见，罗氏的失败，丝毫没有动摇iTeos和GSK对EOS-448继续研究下去的信心。

2021年12月，诺华与百济神州就后者的TIGIT产品Ociperlimab达成合作。根据协议，诺华将向百济神州支付3亿美元的首付款。若在2023年底前行使选择权，诺华将向百济神州支付最多至7亿美元的费用。在行使选择权后，诺华将获得Ociperlimab在美国、加拿大、墨西哥、欧盟、英国、挪威、冰岛、列支敦士登、瑞士、俄罗斯和日本的开发和商业化许可。

Ociperlimab是一种研究性强效TIGIT抑制剂，具有完整的Fc功能，这被认为对TIGIT抗体的抗肿瘤活性至关重要。在选择期内，诺华和百济神州将合作进行ociperlimab联合替雷利珠单抗的临床开发，诺华将设计、发起、开展和资助全球联合临床试验。

另外，Ociperlimab对百济神州的重要性不言而喻。根据百济神州科创板招股书显示，TIGIT产品是募集资金投向的第一位，投入高达17.4亿元，占比超过22%。百济在TIGIT上布局了一线NSCLC、宫颈癌等9项不同适应症的临床试验。

BMS在TIGIT赛道上更是“疯狂加持”。除了自研的TIGIT单抗BMS-986207外，BMS还在积极寻找有潜力的TIGIT产品。同样是在2021年，BMS从Agenus公司获得了后者专有的双特异性抗体项目AGEN1777（TIGIT）的全球独家授权。根据协议，BMS将全权负责AGEN1777以及全球相关产品的开发和任何后续商业化。与此同时，Agenus将会收到2亿美元的预付款和高达13.6亿美元的开发、监管和商业里程碑费用等。

AGEN1777可靶向阻断TIGIT和另一个未公开的靶标，经过工程改造，该双抗具有增强的Fc区，可实现高亲和力并改善T细胞和NK细胞的活性。通过靶向在 T 细胞和 NK 细胞上表达的主要抑制受体，该双抗可提高抗肿瘤活性。临床前研究证实，AGEN1777在PD-1单药或TIGIT单药无效的肿瘤模型中，显示出巨大的治疗潜力。

吉利德与诺华情况类似。2020年5月，吉利德和Arcus Biosciences联合宣布双方达成了一项为期10年的合作伙伴关系，以共同开发和商业化Arcus研发管线中的候选药物，其中包括TIGIT抑制剂domvanalimab和AB308。

Domvanalimab由Arcus Biosciences公司开发，是一款去除抗体Fc端功能的抗TIGIT单克隆抗体，它能够在纳摩尔水平阻断TIGIT活性，从而阻断免疫抑制并且提高免疫活性。

除了跨国巨头外，TIGIT的热度也吸引了国内厂家纷纷布局。而国产项目中，进展最快的是百济神州的Ociperlimab。此前临床前研究显示，Ociperlimab较罗氏同靶点单抗Tiragolumab活性强约4倍。此外，信达是国内TIGIT靶点布局最广的企业，也是第一家在国内开展TIGIT药物临床研究的企业，2020年1月信达宣布其开发的TIGIT 1类新药IBI939获批临床。目前国内药企中管线中包含TIGIT相关药物的企业超过10家，信达百济之外，恒瑞医药、君实生物、百奥泰、康方生物等纷纷入局。

尽管罗氏、BMS的失败让其他处于TIGIT研发的企业压力陡增，但这并未打消入局药企的积极性和信心。据美国医药媒体Fierce Biotech统计，全球Big Pharma关于TIGIT的交易总额已超过60亿美元，全球TIGIT研发的军备竞赛已日趋白热化。目前来看罗氏的TIGIT抑制剂虽已陷入困境，但还是有一丝希望。TIGIT靶点仍被认为是最有前景和潜力的靶点之一，不到最后关头谁也不愿轻言放弃。

参考资料：

1.Yu X, Harden K D, Gonzalez L C, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells[J]. Nature Immunology, 2009.

2.Johnston R J, Comps-Agrar L, Hackney J, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+ T cell effector function[J]. Cancer cell, 2014.

3.资讯：GSK, iTeos take stock after Roche’s TIGIT setback；pharmaphorum.

4.诺华官微，《诺华与百济神州签署关于TIGIT抑制剂ociperlimab的选择权、合作和许可协议，加强免疫疗法产品线》。

5.http://www.olinking.com/Public/Article/5554.html.