IL-12：为何被德国默克、BMS、阿斯利康接连抛弃？

白介素-12（IL-12）是一种有效的细胞介导免疫的诱导因子，可以刺激活化的T细胞和NK细胞的抗肿瘤效应功能，从而实现实体瘤排斥。

但是IL-12半衰期短，而且注射会引起系统毒性，因而IL-12项目主要以瘤内使用为主导。此前，在ClinicalTrials网站上有600多个IL-12的临床试验登记，涉及多种疗法。

doi: 10.3389/fimmu.2020.575597

然而，今年开年以来，IL-12的境况却不太好，先后被3家公司进行出售、退回。

01 阿斯利康：两次放弃IL-12

昨日，阿斯利康发布2022年财报，2022年阿斯利康全年总营收443.51亿美元，同比增长19%。

但是新冠市场为所带来的相关产品销售影响，使得Q4的销售额下滑了4%。其中新冠疫苗Vaxzevria销售额为17.98亿美元，同比下降54%，从单个季度来看，Q4直接下降了95%。

为了迅速弥补新冠市场的影响，阿斯利康对管线做出大幅度调整，移除了一批项目，其中就有IL-12 mRNA疗法MEDI9253。

MEDI9253是编码IL-12的重组新城疫病毒（rNDV），目前正在与PD-L1联用进行治疗实体瘤的临床I期试验。

不过，阿斯利康表示，这只是出于管道优先级调整，并不是对IL-12靶点缺乏信心。

事实如此吗？要知道，这已经不是阿斯利康第一次放弃IL-12相关的项目了。在发表2022年Q3财报的时候，阿斯利康就曾披露过公司对另一项IL-12项目的MEDI1191变动。

MEDI1191是一款可编码免疫激活性细胞因子IL-12的mRNA疗法，由阿斯利康和moderna联合开发。

MEDI1191的早期临床数据显示：MEDI1191联合Imfinzi治疗晚期实体瘤患者安全性良好，未观察到DLT，无3级以上治疗相关不良事件。

然而，到了2022年，该项目的临床表现却不如人意。根据2022年AACR公开的数据，在31例接受联合治疗的患者中，仅有3位患者出现部分缓解、10位患者疾病稳定。

结果显而易见，2022年11月10日，阿斯利康将MEDI119项目归还给了Modera。

02 BMS：扑朔迷离的退回理由

IL-12曾经因为BMS的高额收购而光环加身。

2020年8月19日，BMS宣布将获得Dragonfly公司开发的免疫疗法DF6002的全球独家许可。DF6002是一种IL-12细胞因子与Fc融合形成的融合蛋白，具有延长的半衰期。

根据协议，Dragonfly公司将获得4.75亿美元的前期付款，并有资格获得后续里程碑付款，以及未来产品销售额的分成。

然而，就在前几日，Dragonfly发布消息称，BMS已经将DF6002的所有权交还给Dragonfly公司，公司将会在未来几周内接手其临床开发工作。从2020年到2023年，两年半的研发时长，BMS为此付出了6.5亿美元的代价。

然而，其中原因却并非由于临床疗效不佳，因为Dragonfly在公告中提到：“公司很高兴能够收回该项资产，目前在临床前模型和临床中的表现令人鼓舞。”

退回的真实原因众人不得而知，却牵扯出一段往事。

Dragonfly最初是与Celgene开始合作的。2018年，Celgene公司获得了Dragonfly 公司的2种TriNKET免疫治疗候选药物的授权许可。

2019年，BMS宣布以740亿美元收购Celgene，于是Dragonfly的合作项目也都转到了BMS旗下。时任Celgene首席科学家的Rupert Vessey也因为这场收购案转到BMS，担任执行副总裁兼研发总裁。

2020年7月6日，Dragonfly与BMS继续合作了一项新的项目。

这意味着与Dragonfly的合作项目很有可能由Rupert Vessey在主导管理。而有消息称：Rupert Vessey打算在今年夏季出走，或许此次管线变动就与这位高管有关。

03 德国默克：出售IL-12资产

IL-12从1月份就开年不利。

1月3日，德国默克 (Merck KGaA) 签署了一项协议，授予 PDS Biotechnology 靶向 IL-12 融合蛋白 M9241 （已更名为 PDS0301）的全球独家许可，交易额高达 1.21 亿美元。

根据协议，默克公司获得 500 万美元的预付现金，并有权获得1100 万美元的开发和监管里程碑，以及1.05 亿美元的商业里程碑。此外，默克公司还将获得价值 500 万美元的 PDS Biotech 普通股。

SUMMARY

小结

bioSeedin致力于为生物医药行业提供更好的交流互动与知识平台，为全球项目与资产交易提供优质服务。目前，有IL10 / IL10RA 单抗寻求转让：

该项资产稳定性强，成药性好：在40℃环境下反复冻融6次后，储存4周，抗体的活性没有明显变化。

该项资产在体内外都有显著治疗效果：在LPS诱导的小鼠脓毒血症模型中，IL10单抗和IL10RA单抗显著延长小鼠的生存率。