杨乃彬医生团队解读：NAFLD和MAFLD患者长期生存结局的差异

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美国著名肝脏病学专家Younossi教授(ORCID ID:0000-0001-9313-577X)于2022年11月在Hepatology (2022 IF=17.298, 中科院及JCR分区均为一区)发表论著文章，比较NAFLD和MAFLD的长期生存结局是否存在差异。“顶刊之声”第七期，杨乃彬医生团队特对该论著进行解读，以启迪临床。

研究背景

关于NAFLD命名目前仍存在争议，因为“非酒精性”一词过度强调不使用酒精，而低估了代谢危险因素的重要性，而后者是NAFLD疾病进展的主要驱动因素。代谢相关性脂肪肝(MAFLD)可能更好地反映这些危险因素。研究认为MAFLD，而非NAFLD，与肝纤维化和死亡率增加有关。在本研究中，作者使用具有全国代表性的美国人口样本，评估了NAFLD和MAFLD患者的长期预后。

研究方法

作者使用NHANES III(1988-1994)和NHANES 2017-2018中的数据进行研究分析。

NHANES III(1988-1994)是NHANES数据库中唯一具有肝脏超声数据的年份。使用东芝Sonolayer对年龄在20至74岁的参与者进行超声检查。工作人员在2009年至2010年回顾存档的肝脏超声检查录像带并对肝实质内的脂肪沉积程度进行分级。存在中度或重度肝脏脂肪变性的患者，诊断为FLD(脂肪性肝病)。本研究的全因死亡率数据来自于美国国家死亡指数(NDI)(截至2015年12月)。

NHANES 2017-2018：使用振动控制瞬态弹性成像(VCTE)通过测量肝脏硬度来估计肝纤维化和通过受控衰减参数(CAP)量化肝脏脂肪含量。工作人员计算中位肝脏硬度测量(LSM)和CAP及四分位范围。LSM值从1.5kPa到75kPa，数值越高表明纤维化越严重; CAP值范围为100-400dB/m，数值越高说明肝脏脂肪含量越高。若在禁食状态(>3小时)进行检查，且肝脏硬度测量值(LSM)≥10次，且硬度IQR/中位数<30%，则认为完成检查且数据有效。FLD定义为CAP≥285 dB/m。显著肝纤维化(SF)和进展期肝纤维化(AF)分别定义为LSM≥8.0 kPa和≥13.1 kPa。

作者将研究对象进一步分组：符合MAFLD定义(MAFLD+)的个体；不符合MAFLD定义的个体(MAFLD-)；符合NAFLD定义(NAFLD+)的个体；不符合NAFLD定义(NAFLD-)的个体。作者通过MAFLD和NAFLD的组合再次分组：

1)一致组：可以被归类为MAFLD和NAFLD的个体(MAFLD+/NAFLD+)；

2)不一致组：可以被归类为MAFLD但不是NAFLD的个体(MAFLD+/NAFLD-)；

3)不一致组：可以被归类为NAFLD但不是MAFLD的个体(MAFLD-/NAFLD+)；

4)对照组：不能被归类为MAFLD或NAFLD的个体(MAFLD-/NAFLD-)。

NHANES III和NHANES 2017-2018队列的肝纤维化风险是通过FIB-4确定的。在脂肪性肝病患者中，高危纤维化定义为FIB-4评分≥2.67。

研究结果

NHANES III队列分析结果

纳入研究的12878名个体中(平均年龄43.1岁；男性占49.5%；白人占76.0%；56.7%超重或肥胖)，2,617人(20.3%，95%CI:18.6-22.1%)有FLD。在2617名FLD患者中，89.1%(n=2332)可归为MAFLD, 81.1%(n=2122)可归为NAFLD。MAFLD+和NAFLD+之间有极好的一致性[Cohen 's kappa系数为0.83(95% CI: 0.82-0.85)(图1)]。

图1: MAFLD+和NAFLD+之间的Cohen 's kappa系数

MAFLD+和NAFLD+之间几乎所有特征均无明显差异。在长达27年的随访中(中位数22.8年；四分位数范围20.4-24.8年)，在MAFLD+和NAFLD+中分别发生了1049和881例全因死亡，362和295例与CVD相关，214和183例与肝外恶性肿瘤相关，70和38例与肝脏相关，57和53例与糖尿病相关。两组之间的全因和特定原因死亡率无显著差异。

与MAFLD+和NAFLD+全因和特异性死亡率相关的危险因素

全因死亡

中心性肥胖、高甘油三酯、高CRP、T2DM、CKD、CVD病史和纤维化高风险评分是两组患者全因和心脏特异性死亡风险增加的相关因素。两组HRs的程度相似。高CRP对全因死亡率的校正HRs在MAFLD+组为2.20[95% CI: 1.41-3.45]，在NAFLD+组为1.44[95% CI: 1.08-1.92]，而高CRP对心脏相关死亡率的校正HRs在MAFLD+组为1.97[95% CI: 1.05-3.71]，在NAFLD+组为2.44 [95% CI: 1.22-4.91]

图2A: 多种因素对MAFLD和NAFLD患者全因死亡率的影响

心血管疾病

在NAFLD+患者中，胰岛素抵抗和高风险纤维化显著增加心脏特异性死亡的风险(HR分别为1.83[1.25-2.68]和1.91[1.33-2.76])，而在MAFLD+患者中则没有(HR分别为1.36[0.99-1.86]和1.43[0.93-2.19])。在MAFLD+患者中，ALD与全因和心脏特异性死亡率较高的风险无统计学相关性。

肝外恶性肿瘤

在两组患者中，癌症史与肝外恶性肿瘤特异性死亡率增加的高风险相关(MAFLD+: HR 2.62 [95% CI: 1.54-4.44]；NAFLD+: HR 2.72 [95%CI: 1.57-4.71])。低HDL显著增加NAFLD+患者肝外癌特异性死亡风险(HR 1.92[95%CI: 1.19-3.11])，但在MAFLD+患者中无显著风险(HR 1.52 [95%CI:0.93-2.37])

肝脏特异性死亡率

MAFLD+和NAFLD+肝脏特异性死亡率的危险因素略有不同。与MAFLD+肝脏特异性死亡率显著相关的前三大危险因素是高危纤维化(HR 17.15[4.55-64.65])、ALD (HR 4.50[1.89-10.75])和CKD (HR 2.92[1.21-7.01])。相比之下，在NAFLD+中，高危纤维化(HR 9.26[1.85-46.33])、高CRP(HR 4.47[1.35-14.77])和存在胰岛素抵抗(HR 3.57[1.35-9.42])是前三大危险因素。事实上，胰岛素抵抗作为代谢异常的标志，并不是MAFLD+患者肝脏死亡率的预测因子。在MAFLD+的肝脏特异性死亡(n=70)中，发生在MAFLD+/NAFLD+的有47例，其余23例发生在MAFLD+/NAFLD-组。

MAFLD和NAFLD定义不同组合的死亡率影响

与MAFLD-相比，MAFLD+的全因死亡率风险增加了97%(HR 1.97[1.79-2.16])，而NAFLD+的全因死亡率风险增加了67%(HR 1.67[1.48-1.87])。在调整年龄、性别、种族、教育程度、收入、婚姻状况、吸烟状况、健康饮食指数、BMI和体育活动后，MAFLD+的全因死亡率风险增加了更高(HR 1.09[1.01-1.18])。然而，当ALD加入多变量模型时，MAFLD+不再具有显著的全因死亡率风险(HR 1.03 [0.94-1.13]，表明MAFLD与死亡率之间的关联是由ALD介导的。

当作者按照上述方法将研究队列分为4组，与MAFLD-/NAFLD-相比，全因死亡率的调整HR仅对MAFLD+/NAFLD+(aHR:1.15, 95%CI: 1.04-1.28)有显著性，而对MAFLD-/NAFLD+(aHR:1.07 95%CI: 0.70-1.62)或MAFLD+/NAFLD- (aHR:1.22, 95%CI:0.91-1.64)无显著性。数据表明，MAFLD死亡结局受酒精相关肝病和纤维化的影响，而NAFLD的结局由代谢环境(胰岛素抵抗)和纤维化阶段决定。

NHANES 2017-2018队列

2017-2018年NHANES有9254名参与者，其中5492人(59.3%)完成了TE。根据FLD的存在，基线时个体的社会人口学和临床特征与作者在NHANES III的结果相似。与无FLD的参与者相比，FLD患者更有可能出现严重纤维化(17.7% vs. 3.5%)和晚期纤维化(5.6% vs. 0.8%)。在1594名FLD患者中，98.5%可归为MAFLD，93.0%可归为NAFLD。MAFLD+和NAFLD+在其他特征上无差异。MAFLD和NAFLD诊断的一致性仍然很好，Cohen’s kappa为0.94 (95% CI: 0.93-0.95)。

在MAFLD+和NAFLD+中TE与显著和晚期肝纤维化相关的危险因素

调整logistic回归模型显示，两组中枢性肥胖、高血压、高CRP、T2DM和高危纤维化均与显著性纤维化风险增加相关。两组ORs的大小相似，除了超重/肥胖的调整ORs在MAFLD+组中不显著(OR: 2.18[0.85-5.61])，但在NAFLD+组中显著(4.48[1.26-15.89])。在两组中，与晚期纤维化显著相关的前三大危险因素是中枢性肥胖(MAFLD+: OR 7.85 [1.77-34.80]；NAFLD+: OR 13.90[2.49-77.51])，高风险纤维化(MAFLD+: OR 5.17 [1.84-14.55]；NAFLD+: OR 5.52[1.62-18.82])和T2DM (MAFLD+: OR 4.78 [1.94-11.75]；NAFLD+: 5.17 [1.80-14.85])

讨  论

在本研究中作者使用NHANES III和NHANES 2017-2018数据评估MAFLD或NAFLD患者的临床特征和结局。有几个重要的发现：首先，分析表明FLD在美国相当普遍(NHANES III为20.3%，NHANES 2017-2018为36.3%)，并且随着时间的推移而增加。此外，81%-93%的FLD参与者可被归类为NAFLD或MAFLD，这表明两种定义之间具有非常高的一致性(NHANES III数据的kappa评分=0.83，NHANES 2017-2018数据的kappa评分为0.94)。此外，MAFLD患者与NAFLD患者在大多数临床特征和结局上无显著差异。此外，发现超过40%的研究人群在27年的随访期间死亡。同样，累积死亡率在MAFLD+和NAFLD+之间没有差异。

ALD是MAFLD+死亡率增加的重要预测因子，而不是NAFLD+全因死亡率的预测因子，其他死亡率预测因素在MAFLD+和NAFLD+之间十分相似。在NAFLD+患者中，胰岛素抵抗和纤维化高风险是显著的危险因素，但在MAFLD+患者中不是。事实上，在NAFLD+中，胰岛素抵抗和高风险纤维化(Fib-4≥2.67)都与心脏特异性死亡风险增加接近两倍相关。这一发现可能表明，NAFLD实际上可能比MAFLD更好地捕捉胰岛素抵抗(IR)的代谢效应，胰岛素抵抗是疾病进展的已知因素，也是药物开发的重要靶点。另一方面，在NAFLD+和MAFLD+中，纤维化风险是肝脏特异性死亡率的最大预测因子。然而，肝脏特异性死亡率的危险因素存在其他显著差异。在NAFLD+中，IR是肝脏特异性死亡率的独立危险因素，但在MAFLD+中不是危险因素。这再次表明，NAFLD定义可能比MAFLD定义更好地捕捉与代谢异常环境(胰岛素抵抗)相关的肝脏相关死亡风险。此外，在MAFLD+患者中，过量饮酒和ALD使肝脏特异性死亡风险增加了4倍以上。

当作者调查全因死亡率时，将对照组(MAFLD-/NAFLD-)与MAFLD+/NAFLD-、MAFLD-/NAFLD+和MAFLD+/NAFLD+进行比较，初步发现MAFLD+/NAFLD-的全因死亡率风险更高。这一发现与其他人报道的结果相似。然而，当作者在统计模型中矫正掉ALD的影响后，MAFLD+/NAFLD-队列的全因死亡率不再具有显著较高的风险。事实上，作者发现MAFLD+/NAFLD+的全因死亡率风险增加了15%，这表明正是这种FLD的代谢特征增加了死亡风险，而且MAFLD的命名似乎没有提供更好的定义来描述代谢异常对长期结果的影响。另一方面，作者的研究结果强调了酒精对MAFLD结局的潜在负面影响，这解释了MAFLD+中全因和肝脏特异性死亡比例较高的原因。事实上，代谢异常应该是争论的重点，也是将名称改为MAFLD的主要动机，它与MAFLD+的死亡率并没有独立的联系。当作者调查MAFLD+/NAFLD-时，这些参与者中有99%被注意到有ALD, 86%被注意到有过量饮酒，而在MAFLD-/NAFLD+和MAFLD+/NAFLD+组中这一比例为0%。因此，作者认为使用MAFLD定义来识别代谢诱导的脂肪肝患者不能更好地捕捉代谢紊乱对死亡率的长期结果的影响。相反，MAFLD的定义似乎确定了以ALD为主要肝脏疾病的FLD患者的一个子集。然而，还需要进一步的研究来研究酒精和代谢合并症对FLD患者长期预后的重要相互作用。作者还分析了NHANES 2017-2018年的数据，得出了类似的结果。由于死亡率数据不可用，作者使用显著肝纤维化和进展期肝纤维化替代死亡率。在MAFLD+和NAFLD+之间，显著肝纤维化和进展期纤维化的主要预测因素相似。然而，作者观察到肥胖与NAFLD+组显著性/进展期纤维化风险的相关性比MAFLD+组更强。这再次表明NAFLD比MAFLD能更好地捕捉代谢紊乱(肥胖)对结局(进展期纤维化)的影响。这一领域需要进一步研究。

使用1988-1994年和2017-2018年的NHANES数据，作者比较了被分类为MAFLD或NAFLD的FLD参与者的特征和结果，发现两组之间的临床或结果差异很小。尽管在两种定义中，纤维化仍然是肝脏特异死亡率的独立预测因子，但胰岛素抵抗仅在NAFLD+中是肝脏特异死亡率的预测因子，而ALD是MAFLD+中死亡率的预测因子。这些数据并不支持“将名称从NAFLD更改为MAFLD将更好地捕捉这些患者长期结果的风险，或更好地定义代谢高危患者的FLD”这一观点。另一方面，将脂肪肝(FLD)的定义扩大为“酒精性”、“非酒精性”、“药物性”等亚类，有其可取之处，需要进一步考虑。

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