克服癌症耐药，PROTAC先驱的新技术：RIPTAC

熟悉PROTAC的人对Crews应该并不陌生，2008年，耶鲁大学蛋白降解先驱Craig M. Crews教授团队报道了首个基于小分子的PROTAC，可以有效降解癌细胞中的AR。这种细胞渗透性PROTAC包含Nutlin(E3连接酶MDM2抑制剂)和非甾体类AR配体(SARM)，并通过基于PEG的连接片段将二者连接。

2013年，Crews创立的首家PROTAC公司Arvinas成立，随后多家企业涌入PROTAC赛道。

近日，方舟投资公司（ARK）发布了《Big Ideas 2023》投研报告，其中指出了靶向蛋白质降解剂（TPD）在多种疾病中的治疗潜力。

RIPTAC

与此同时，Crews创建的另一家初创公司Halda Therapeutics也开始崭露头角，并获得了7600万美元融资，用于推进一项新技术——调节诱导接近靶向嵌合体（Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras,RIPTACs ）。

RIPTACs旨在摆脱对癌症驱动蛋白的依赖，为产生耐药性的患者创造新的癌症药物。

RIPTACs主要由三部分构成：肿瘤特异性靶向蛋白配体、连接子和维持细胞生存必要的蛋白配体。RIPTACs通过连接靶向蛋白和细胞生存所需的效应蛋白（EP）形成三元复合物，抑制EP功能，选择性诱导细胞死亡。

概念验证

在概念验证研究中，Crews团队将HaloTag-FKBP融合蛋白作为靶向蛋白，设计了各种RIPTAC，验证RIPTAC靶向杀伤表达HaloTag-FKBP细胞的能力。

EP配体（BET, PLK1,CDK 抑制剂 ）

研究表明，共价（B）和非共价（C）RIPTACs在HaloTag-FKBP 表达细胞中均显示出抗增殖活性。

而这种抗增殖活性主要依赖于TP: RIPTAC: EP三元复合物的作用。

首发管线

2月16日，Halda将于2023 ASCO GU年会上公布其主要管线的临床前数据，一种治疗前列腺癌的口服AR RIPTAC。

该疗法能将参与细胞转录调节的蛋白（EP）与AR连接成一个稳定的三元复合物，从而抑制EP的功能，导致AR+细胞的选择性死亡。

已公布的Abstract显示：

AR RIPTACs在PCa细胞系的AR和EP之间形成三元复合物，EC50约1nM，该复合物抑制EP功能，并在PCa细胞系中具有抗增殖活性。

抗增殖活性取决于细胞中AR的存在，在过表达AR的细胞中以低浓度诱导细胞凋亡，而在对照组细胞中则没有。

在携带VCaP异种移植的阉割小鼠中，AR RIPTACs在肿瘤中积累，并在低口服剂量下诱导AR:RIPTAC:EP三元复合物的形成，对肿瘤的抑制作用优于辉瑞/安斯泰来的enzalutamide。

AR RIPTACs显示出适合口服的药代动力学特性，在小鼠、大鼠和狗口服后容易达到有效的暴露量。

目前，AR RIPTAC正在进行毒理学研究，预计将于2024年提交IND。

打赏